G-CSF as a Potent Mitogen Augments the Elimination of CML Stem Cells by Imatinib Mesylate In Vitro.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Imatinib mesylate (IM; Glivec®, Novartis) induces an impressive frequency of complete cytogenetic remission in patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) but molecular disease persists in most cases. We have previously demonstrated survival and accumulation of quiescent Ph+ CD34+ cells in the presence of IM in vitro. Using Q-RT-PCR analysis of FACS-purified subsets, we have since found that granulocyte-colony stimulating factor receptor (G-CSFR) transcript levels are significantly elevated in these primitive quiescent CML cells relative to their normal counterparts. Indeed CD34+ CML cells proliferated in response to exogenous G-CSF (20 – 200 ng/mL). Both total and quiescent CD34+ cell numbers were measured to test the effects of G-CSF with IM. Primary CFSE-labelled, CD34-enriched CML cells were cultured in serum-free medium for 3 cycles of treatment, 96 hours each (12 days in total). Nine treatment conditions were compared: (1) incubation alone (no G-CSF or IM), (2) continuous G-CSF alone, (3) continuous IM alone, (4) pulsed IM (final 72 hr of each 96 hr cycle), (5) continuous G-CSF with pulsed IM, (6) pulsed G-CSF (for first 24 hr) then washed out before pulsed IM, (7) pulsed G-CSF alone, (8) pulsed G-CSF with continuous IM, and (9) continuous G-CSF and IM. Pulsed G-CSF with continuous or pulsed IM, and continuous or pulsed IM alone, reduced total viable cell numbers more than continuous G-CSF with or without IM. Notably, at the end of 3 treatment cycles, pulsed G-CSF before pulsed or continuous IM reduced the number of persisting quiescent CD34+ CML cells 5-fold more than continuous IM alone (p<0.03, n = 6). Thus, use of a pulsed G-CSF and IM regimen in vivo may offer a novel therapeutic strategy for the improved elimination of primitive quiescent CML cells that are relatively IM-insensitive. A clinical protocol incorporating this strategy has been given ethical approval, and is being tested in a pilot study in the UK.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».