Abstract 119: The Imbalance of Mitochondrial Superoxide Dismutase Activity and Superoxide Production in Endothelial Dysfunction and Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Clinical studies have shown that Sirt3 expression declines by 40% by age 65 paralleling the increased incidence of hypertension and metabolic conditions further inactivate Sirt3 due to increased NADH and Acetyl-CoA. Sirt3 activates a major mitochondrial antioxidant enzyme, superoxide dismutase 2 (SOD2) by deacetylation of specific lysine residues. We hypothesized that loss of Sirt3 activity increases vascular oxidative stress due to SOD2 hyperacetylation and this promotes endothelial dysfunction and hypertension. Indeed, Western blot analysis showed 3-fold increase in SOD2 acetylation and 1.5-fold decrease in Sirt3 level in hypertensive human subjects. Infusion of angiotensin II (0.7 mg/kg/day) in C57Bl/6J mice increased acetylation of vascular SOD2 by 2-fold, reduced SOD2 activity to 52% and raised blood pressure to 156 mm Hg. We have tested if Sirt3 depletion exacerbates endothelial dysfunction and hypertension. Indeed, Western blot analysis of Sirt3-/- mice showed SOD2 hyperacetylation and reduced SOD2 activity, however, blood pressure and superoxide production was normal. Angiotensin II infusion in Sirt3-/- mice increased blood pressure to 182 mm Hg, increased superoxide, reduced endothelial nitric oxide and impaired acetylcholine-mediated vasodilatation compared with angiotensin II infused wild type mice. Treatment of hypertensive Sirt3-/- mice with SOD2 mimetic mitoTEMPO (1.4 mg/kg/day) after onset of angiotensin II-induced hypertension normalized blood pressure and restored endothelial dependent vasodilatation. We suggest that mitochondrial superoxide does not contribute to the basal vasodilation and blood pressure regulation however high salt, angiotensin II and inflammation increase mitochondrial superoxide. Indeed, superoxide production by complex I in submitochondrial particles was significantly increased in hypertensive mice and this was associated with complex I S-glutathionylation. Interestingly, SOD2 overexpression in transgenic mice prevents complex I S-glutathionylation, reduces superoxide production by complex I and attenuates hypertension. These data indicate that imbalance of SOD2 activity and mitochondrial superoxide production contributes to endothelial dysfunction and hypertension.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,025 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».