Missplicing of Glycogen Synthase Kinase 3β: A Potential Mechanism of Blast Crisis Chronic Myeloid Leukemia Stem Cell Generation.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Recent evidence suggests that a rare population of self-renewing cancer stem cells (CSC) is responsible for cancer progression and therapeutic resistance. Chronic myeloid leukemia (CML) represents an important paradigm for understanding the genetic and epigenetic events involved in CSC production. CML progresses from a chronic phase in hematopoietic stem cells (HSC) that harbor the BCR-ABL translocation, to blast crisis, characterized by aberrant activation of β-catenin within granulocyte-macrophage progenitors (GMP). Here we show that blast crisis CML myeloid progenitors can serially transplant leukemia in immunocompromised mice, and thus are enriched for leukemia stem cells (LSC). Genomic DNA and cDNA sequencing analysis of Wnt/β-catenin pathway regulatory genes including APC, GSK3β, axin 1, β-catenin, LEF-1, cyclin D1 and c-myc in 49 normal and 51 CML HSC, GMP and lineage-positive populations revealed that in 57% of blast crisis samples a novel in-frame splice deletion of the GSK3β kinase domain occurred in blast crisis CML GMP, but not blasts found in blast crisis or normal progenitors. CML progenitors with misspliced GSK3β have enhanced β-catenin expression as well as serial engraftment potential. We propose that chronic phase CML is initiated by BCR-ABL expression in an HSC clone but that progression to blast crisis may include missplicing of GSK3β in GMP LSC, enabling unphosphorylated β-catenin to participate in LSC self-renewal. Missplicing of GSK3β represents an unique mechanism for the emergence of blast crisis CML LSC, is a potential diagnostic indicator of disease progression and represents a novel therapeutic target in blast crisis CML. As the first description of GSK3β dysregulation in cancer, this research provides a focal point for investigating whether GSK3β missplicing also triggers β-catenin activation in other CSC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».