Edx-17: A Novel, Safe and Efficacious Treatment for Sickle Cell Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Gene regulation of developmental hemoglobin switching holds the potential for therapeutic relief from all symptoms associated with Sickle Cell Disease (SCD). Reactivation of fetal gamma-globin expression (HbF) can replace mutant betaS-globin (HbS) to produce functional hemoglobin tetramers and eliminate the hemoglobin polymerization that is characteristic of sickled red blood cells. We have discovered a protein that regulates this developmental switch, and have identified a compound that stimulates expression of this protein. EdX-17 promotes expression of the anti-stress factor ferritin heavy chain (FtH), which enters the nucleus of erythroid precursor cells and activates expression of fetal gamma-globin, producing HbF (PNAS 98:9145-50, 2001; Blood 108:790a, 2006). Mononuclear cells were isolated from SCD patient blood and matured in vitro to the advanced erythroblast stage using a 28-day, 2-phase culture system (Methods in Molecular Biology 482:127-40, 2009; Blood 119:6296-306, 2012). Treatment with EdX-17 for 24h resulted in a dose-responsive induction of gamma-globin gene expression and a concomitant dose-responsive increase in HbF was observed after 28 days in culture. These studies demonstrate that EdX-17 doses in the picomolar range are sufficient to significantly enhance HbF. Furthermore, EdX-17 treatment reconstitutes fetal hemoglobin (HbF) in transgenic betaYAC mice to levels above 25-30% - the range thought to be sufficient to ameliorate symptoms of SCD – with no detectable ill effects. In fact, mice treated with EdX-17 tend to have shinier coats, are more alert and stronger than age-matched, untreated mice. Development of this novel therapeutic is expected to ameliorate SCD symptoms, decrease pain and morbidity, increase life-span, greatly improve patient quality of life, and significantly reduce treatment costs. Supported in part by The Sickle Cell Cure Foundation, Inc., the Bill & Melinda Gates Foundation, and EpimedX, LLC. Disclosures Broyles: EpimedX, LLC: Employment, Equity Ownership, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding. Curtis:EpimedX, LLC: Employment, Equity Ownership, Research Funding. Roth:EpimedX, LLC: Employment, Equity Ownership, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding. Floyd:EpimedX, LLC: Employment, Equity Ownership, Research Funding. Belegu:EpimedX, LLC: Equity Ownership, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding. Floyd:EpimedX, LLC: Employment, Equity Ownership, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».