A Novel Isoflavone, ME-344, Targets the Cytoskeleton in Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The isoflavone ME-344 is a potent anti-cancer agent with preclinical efficacy in solid tumors in vitro and in vivo. In a recently completed phase I clinical trial in patients with refractory solid tumors, ME-344 was well tolerated and clinical responses in refractory patients were observed. ME-344 has been shown to reduce mitochondrial ATP generation in a tumor selective manner, though other potential activities have not been fully defined. In addition, the preclinical efficacy of ME-344 in leukemia has not been established. Therefore, we investigated the anti-leukemic properties and the mechanism of action of ME-344. We treated a panel of 7 leukemia cell lines with increasing concentrations of ME-344, and measured cell growth and viability. ME-344 was cytotoxic to the 7 leukemia cell lines with an IC50 in the range of 70-260 nM. In addition, ME-344 induced preferential death in primary AML patient samples over normal hematopoietic cells. In an OCI-AML2 xenograft model, ME-344 reduced tumor growth by up to 95% of control without evidence of toxicity. Mechanistically, as reported in studies in solid tumors, ME-344 increased mitochondrial ROS generation in leukemic cells. However, antioxidant treatment did not rescue cell death, suggesting that ME-344 has additional targets beyond the mitochondria. To identify additional targets of ME-344, we conducted haplo-insufficiency profiling in S.cerevisiae to identify genes whose heterozygous deletion confers increased sensitivity to ME-344. The top hits from the screen were genes involved in cytoskeletal organization. Therefore, we tested the effects of ME-344 on actin and tubulin polymerization in cell free assays. While ME-344 did not inhibit actin polymerization, it inhibited tubulin polymerization by interacting near the colchicine-binding site and at a site distinct from vinca alkaloids. Furthermore, cells resistant to tubulin inhibitors due to tubulin point mutations were also resistant to ME-344. Finally, we showed that ME-344 synergizes with vinblastine in leukemia cells. Thus, our study demonstrates that ME-344 displays preclinical efficacy in leukemia through a mechanism at least partly related to targeting tubulin polymerization. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».