A Critical Role for Astrocytes in Hypercapnic Vasodilation in Brain
Notice bibliographique
Résumé
Cerebral blood flow (CBF) is controlled by arterial blood pressure, arterial CO 2 , arterial O 2 , and brain activity and is largely constant in the awake state. Although small changes in arterial CO 2 are particularly potent to change CBF (1 mmHg variation in arterial CO 2 changes CBF by 3%–4%), the coupling mechanism is incompletely understood. We tested the hypothesis that astrocytic prostaglandin E 2 (PgE 2 ) plays a key role for cerebrovascular CO 2 reactivity, and that preserved synthesis of glutathione is essential for the full development of this response. We combined two-photon imaging microscopy in brain slices with in vivo work in rats and C57BL/6J mice to examine the hemodynamic responses to CO 2 and somatosensory stimulation before and after inhibition of astrocytic glutathione and PgE 2 synthesis. We demonstrate that hypercapnia (increased CO 2 ) evokes an increase in astrocyte [Ca 2+ ] i and stimulates COX-1 activity. The enzyme downstream of COX-1 that synthesizes PgE 2 (microsomal prostaglandin E synthase-1) depends critically for its vasodilator activity on the level of glutathione in the brain. We show that, when glutathione levels are reduced, astrocyte calcium-evoked release of PgE 2 is decreased and vasodilation triggered by increased astrocyte [Ca 2+ ] i in vitro and by hypercapnia in vivo is inhibited. Astrocyte synthetic pathways, dependent on glutathione, are involved in cerebrovascular reactivity to CO 2 . Reductions in glutathione levels in aging, stroke, or schizophrenia could lead to dysfunctional regulation of CBF and subsequent neuronal damage. SIGNIFICANCE STATEMENT Neuronal activity leads to the generation of CO 2 , which has previously been shown to evoke cerebral blood flow (CBF) increases via the release of the vasodilator PgE 2 . We demonstrate that hypercapnia (increased CO 2 ) evokes increases in astrocyte calcium signaling, which in turn stimulates COX-1 activity and generates downstream PgE 2 production. We demonstrate that astrocyte calcium-evoked production of the vasodilator PgE 2 is critically dependent on brain levels of the antioxidant glutathione. These data suggest a novel role for astrocytes in the regulation of CO 2 -evoked CBF responses. Furthermore, these results suggest that depleted glutathione levels, which occur in aging and stroke, will give rise to dysfunctional CBF regulation and may result in subsequent neuronal damage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».