Abstract 79: Examining the Role of Endoplasmic Reticulum Stress Induced Glycogen Synthase Kinase-3a/ß in Accelerated Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Cardiovascular disease accounts for a third of all deaths in the western world, however our understanding of the molecular mechanisms of atherosclerosis development is incomplete. Our previous findings have suggested that endoplasmic reticulum (ER) stress plays a causative role in atherogenesis. The objective of this study is to investigate how ER stress promotes atherosclerosis with a specific focus on ER stress-induced Glycogen Synthase Kinase (GSK)-3α and β. Methods and Results Established mouse models of accelerated atherosclerosis including hyperglycemia, hyperhomocysteinemia and relative dyslipidemia in female ApoE-/- mice were examined. A subset of mice from each group was supplemented with valproate (625 mg/kg), a compound with GSK3α/β inhibitory properties. Hyperglycemia, hyperhomocysteinemia and high fat diet elevated ER stress levels in multiple tissues, enhanced GSK3β activity, increased atherosclerotic plaque size, and induced hepatic steatosis. Valproate-supplementation significantly attenuated GSK3 activation, aortic plaque development and hepatic steatosis without altering ER stress levels. ER stress and valproate appears to modulate GSK3 activity by altering its phosphorylation status. To examine the mechanism linking ER stress to the activation of pro-atherogenic pathways, cultured THP1-derived macrophages were treated with the ER stress inducing agents, glucosamine (5mM), thapsigargin (1.5μM) or palmitate (800μM). GSK3α/β activity was inhibited with the specific inhibitor CT99021 (4μM). In macrophages, ER stress upregulated the mRNA expression of genes controlling lipid biosynthesis while GSK3α/β inhibition attenuated lipid synthesis. The expression of downstream targets of the PERK ER stress signaling pathway, CHOP and ATF4, were downregulated by GSK3α/β inhibition. Further, PERK-/- mouse embryonic fibroblasts (MEFs) had significantly attenuated lipid accumulation while expression of constitutively active GSK3β-S9A restored the ability of PERK deficient cells to accumulate lipids. Conclusions These findings support the a common pathway that links cardiovascular risk factors to the activationof pro-atherogenic pathways by a mechanism involving ER stress-induced GSK3α/β.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».