EWS-FLI1 confers exquisite sensitivity to NAMPT inhibition in Ewing sarcoma cells
Notice bibliographique
Résumé
// Cornelia N. Mutz 1 , Raphaela Schwentner 1 , Dave N.T. Aryee 1, 5 , Eric D.J. Bouchard 2 , Edgard M. Mejia 3 , Grant M. Hatch 4 , Maximilian O. Kauer 1 , Anna M. Katschnig 1 , Jozef Ban 1 , Antje Garten 6 , Javier Alonso 7 , Versha Banerji 2 , Heinrich Kovar 1, 5 1 Children’s Cancer Research Institute Vienna, St. Anna Kinderkrebsforschung, Vienna, Austria 2 Department of Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Research Institute in Oncology and Hematology (RIOH), CancerCare Manitoba, Winnipeg, Canada 3 Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Canada 4 Department of Biochemistry and Medical Genetics, Center for Research and Treatment of Atherosclerosis, University of Manitoba, DREAM Children’s Hospital Research Institute of Manitoba, Winnipeg, Canada 5 Department of Pediatrics, Medical University Vienna, Vienna, Austria 6 Center for Pediatric Research Leipzig, Hospital for Children and Adolescents, University of Leipzig, Leipzig, Germany 7 Unidad de Tumores Sólidos Infantiles, Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, ISCIII, Ctra, Madrid, Spain Correspondence to: Heinrich Kovar, email: heinrich.kovar@ccri.at Keywords: EWS-FLI1, Ewing sarcoma, NAMPT, NAD, FK866 Received: May 10, 2016 Accepted: January 16, 2017 Published: February 01, 2017 ABSTRACT Ewing sarcoma (EwS) is the second most common bone cancer in children and adolescents with a high metastatic potential. EwS development is driven by a specific chromosomal translocation resulting in the generation of a chimeric EWS-ETS transcription factor, most frequently EWS-FLI1. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is a key metabolite of energy metabolism involved in cellular redox reactions, DNA repair, and in the maintenance of genomic stability. This study describes targeting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), the rate-limiting enzyme of NAD synthesis, by FK866 in EwS cells. Here we report that blocking NAMPT leads to exhaustive NAD depletion in EwS cells, followed by a metabolic collapse and cell death. Using conditional EWS-FLI1 knockdown by doxycycline-inducible shRNA revealed that EWS-FLI1 depletion significantly reduces the sensitivity of EwS cells to NAMPT inhibition. Consistent with this finding, a comparison of 7 EwS cell lines of different genotypes with 5 Non-EwS cell lines and mesenchymal stem cells revealed significantly higher FK866 sensitivity of EWS-ETS positive EwS cells, with IC 50 values mostly below 1nM. Taken together, our data reveal evidence of an important role of the NAMPT-mediated NAD salvage pathway in the energy homeostasis of EwS cells and suggest NAMPT inhibition as a potential new treatment approach for Ewing sarcoma.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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