Partitioning the heritability of coronary artery disease highlights the importance of immune-mediated processes and epigenetic sites associated with transcriptional activity
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: With the availability of genome-wide genotype data from GWAS studies, it is now possible to compute the genetic relatedness among individuals and estimate its contribution (SNP-based heritability) to phenotypic variance using Mixed-Linear-Models (MLMs). The estimated heritability can be partitioned according to biological features to gain insight into the genetic architecture of a disease. Here, we aimed to examine the genetic structure of coronary artery disease (CAD). METHODS AND RESULTS: We investigated the genetic structure of CAD using 3,163,082 autosomal genome-wide SNPs (MAF ≥ 0.01) and MLMs in a sample of genetically 'unrelated' 4535 cases and 2977 controls. We find that genome-wide SNPs explain 22% of liability to CAD (55% of narrow-sense heritability) and sex-differences in CAD is not due to common SNPs on autosomal chromosomes. Heritability was proportionally distributed across the allele frequency spectrum and notably enriched among genic SNPs. We identified a number of modules that are significantly associated with CAD including: Dendritic cells stimulation; Basigin interactions; and a Cancer module. Of note, genes involved in inflammation account for one-fifth of SNP-based heritability. Heritability-enrichment analysis showed significant enrichment in epigenetic sites associated with transcriptionally activity; namely, enhancers, H3K9ac/H3K27ac/H3K4me1/H3K4me3 histone modifications, and Fetal DNase I hypersensitivity sites whereas heritability was highly depleted in transcriptionally repressed regions. CONCLUSIONS: More individual SNP associations will be detected for CAD as sample size increases. The identified modules provide further biological insight for CAD and highlight the importance of immune-mediated processes in CAD pathogenesis. Finally, we showed that genetic liability to CAD is mainly attributed to epigenetic sites associated with transcriptional activity which encourage the design of custom sequencing/genotyping panels based on transcriptionally active regions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».