ATPS-92Bmi1 IDENTIFIES TREATMENT-REFRACTORY STEM CELLS IN HUMAN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Glioblastoma (GBM) is a fatal primary adult brain tumor, characterized by extensive cellular heterogeneity. Even with surgery, chemotherapy with temozolomide (TMZ), and radiation, tumor re-growth and patient relapse are inevitable. Brain tumor initiating cells (BTICs), a rare subset of GBM cells with stem cell properties, were shown to be both chemo- and radio-resistant. We hypothesize that these treatment-resistant BTICs cause tumor relapse and a subset of genes regulating BTIC self-renewal drives GBM recurrence. METHODS: Using patient-derived primary GBM samples, we designed an in vitro model of tumor recurrence by treating cells with TMZ and radiation. We then adapted the existing treatment protocol for adults with primary GBM for treatment of immunocompromised mice engrafted with GFP+ human GBM cells. Post-chemoradiotherapy, GFP+ tumor cells were recovered from mouse brains and profiled for self-renewal, proliferation and mRNA expression of important stem cell genes. Using in vitro and in vivo loss-of-function experiments, we investigated the regulatory functions of key BTIC genes in tumor formation. RESULTS: GBM cells showed an increase in Bmi1 levels post-chemoradiotherapy in vitro, suggesting the presence of a treatment-refractory BTIC population. GFP+ cells extracted from chemoradiotherapy treated human tumor xenografts showed increased self-renewal and elevated BTIC marker expression. Although treated mice responded to therapy with decreased tumor size, we observed tumor relapse post-chemoradiotherapy with increased Bmi1 expression. Knockdown of Bmi1 diminished self-renewal and proliferation of GBM cells and delayed tumorigenesis in xenografted mice, highlighting a critical role for Bmi1 in tumor initiation and maintenance. CONCLUSION: Our data confirms the existence of a rare treatment-refractory BTICs population that escapes therapy, and drives tumor relapse and recurrence with enhanced self-renewal capacity. Our human BTIC in vitro assays and human-mouse BTIC xenograft model provide fundamental tools to characterize the functional relevance and of key stem cell self-renewal genes in GBM recurrence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».