Effects of Integrin-Linked Kinase (ILK) Inhibitor QLT0267 on Multiple Myeloma Cells and Evaluation of ILK as a Therapeutic Target in Multiple Myeloma.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple myeloma (MM) is a fatal plasma cell tumor that accounts for about 1% of cancers. A hallmark of the disease is its location in the bone marrow where the tumor cells receive prosurvival support from the microenvironment and cause extensive osteolytic damage. Novel drugs are currently being developed into a range of new treatment options. However, because the problems of cancer relapse and eventual selection of therapy-resistant offspring remain, additional therapeutic targets should still be investigated. ILK is a multifunctional protein that, as an adaptor and/or as a kinase, may relay adhesion- and growth factor receptor-mediated signals to downstream signaling cascades that promote growth and survival. We have analysed the expression of ILK in MM cells and have tested the effects of a novel small molecule ILK-inhibitor (QLT0267; QLT Inc., Vancouver, Canada) in MM cell lines, primary MM tumor cells and healthy cells, respectively. ILK expression at either cDNA or protein level was detectable in virtually every MM sample tested. Treatment with QLT0267 for up to 3 days resulted in extensive apoptotic death in MM cell lines (EC50 values below 10 microM in 8/9 MM cell lines tested) and in a majority of primary (anti-CD138-purified) MM samples (EC50 values below 10 microM in 8/14 primary MM samples tested). Drug treatment led to rapid decreases in the levels of phospho-STAT3, phospho-GSK3beta and total Akt protein, whereas levels of ILK and of phospho-ERK were unaffected or, in the latter case, showed a slight increase. Similar to other current pharmacologic approaches, targeting ILK may have several detrimental impacts on the signaling network that sustains MM cells. Such pleiotropic effects could prove valuable for combination treatments. The survival of peripheral blood mononuclear cells and of bone marrow stromal cells (BMSCs) at 20 microM QLT0267 was just slightly affected, indicating that the scope for establishment of a therapeutic window in MM might exist. High (20 microM) concentrations of QLT0267 gradually (and reversibly) promoted detachment of BMSCs from the culture dish, indicating that the drug might be useful to temporarily impair their effectiveness to support myeloma cells. Taken together, these experiments provide a rationale to further explore the utility of ILK-inhibition for the treatment of MM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».