Characterization of Bortezomib (Velcade ™) Resistance in a New Set of Human Cell Lines Obtained by Stepwise Selection.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 2741 Poster Board II-717 Bortezomib (Velcade ™, PS-341, BTZ) is a boronate dipeptide that reversibly inhibits the 26S proteasome, which is essential for the breakdown of ubiquitinated proteins and the regulation of normal cellular homeostasis. The activity of BTZ in treatment of newly diagnosed and refractory/relapsed multiple myeloma may be limited by the development of chemoresistance, the mechanisms of which are poorly understood. To investigate the molecular basis of Bortezomib resistance, BTZ-resistant (BTZr) cell lines were generated by stepwise selection procedures from HeLa, CCRF-CEM, and 4 multiple myeloma cells lines (8226S, U266, H929, and MM.1S), respectively. These BTZ-selected cell lines displayed varying degrees of elevated resistance (2 to 50 fold) to clinically relevant concentrations of BTZ. In addition, while most of the BTZr cells showed cross resistance to several other proteasome inhibitors (PIs), including MG-132 and Epoxomicin, they remained as sensitive to other chemotherapeutic drugs, such as anthracyclines, vinkalkaloids and etoposide, as their parental cells. The proteasome activity profiles are distinct among the cell lines. All parental cell lines displayed varying levels of chymotrypsin-like (CT-L) activity, which is the primary target of BTZ. Most BTZr lines showed markedly decreased CT-L activity, with a few exceptions. Moreover, the observed CT-L activity in all cell lines can be inhibited directly by BTZ and other PIs. In contrast, very low levels of caspase-like or post-glutamyl peptide hydrolyzing (PGPH) proteasome activity were detected in all cell lines. BTZ resistance in HeLa/BTZ cells was closely associated with increased resistance to PI-induced apoptosis, as shown by reduced number of Annexin V-stained cells and by delayed activation/cleavage of apoptosis proteins, such as Caspase-3 and Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP). Furthermore, the resistance to BTZ affected the mechanisms of cell stress responses. As for the parental HeLa cells, HeLa/BTZr cells retained the ability to form, in response to PI treatment, pro-survival foci in the cytoplasm known as stress granules (SGs). However, the drug concentrations required to induce SG formation in HeLa/BTZr cells are much higher (∼4 fold) than those for the parental HeLa, suggesting the development of stress-coping mechanisms in these BTZr cells. Gene expression profiling studies are in progress to identify transcriptomes individually or generally associated with BTZ resistance in these cell lines. Further characterization of these phenotypically similar, yet mechanistically distinct BTZr cell lines may elucidate diverse mechanisms of drug resistance to Bortezomib and other proteasome inhibitors. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».