MARCKS Confers Resistance to Velcade Through Skp2/p27-Mediated Pathway in Multiple Myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 985 Despite advances in clinical care, multiple myeloma (MM) remains an almost universally fatal disease. Velcade, a novel proteasome inhibitor represents a promising new clinical strategy for relapsed and refractory MM. However, only 30–40% of MM patients respond to this treatment. In order to gain insight into the mechanism of velcade resistance, we examined the differentially expressed proteins between 8226S (velcade sensitive) and 8226R5 (velcade resistant) myeloma cell lines using iTRAQ mass spectrometry (MS). The MS based multiple-reaction-monitoring technique (MRM) was then used to independently verify the quantitative differences of the protein expression levels between the two cell lines. We identified several cancer specific proteins to be highly differentially expressed between 8226S and 8226R5 by iTRAQ mass spectrometry. Of particular interest is Myristoylated Alanine-Rich C-Kinase Substrate (MARCKS), a PKC substrate that has been implicated in conferring drug resistance to ovarian carcinoma cells. Differential expression of MARCKS between sensitive and resistant cells was verified by MRM and then confirmed by RT-PCR and Western blot analysis. MARCKS over-expression was also found in additional MM cell lines as well as patient samples that were resistant to velcade. Knockdown of MARCKS through siRNA strategies enhanced velcade sensitivity by increasing apoptosis in the velcade treated resistant cell line 8226R5. Moreover, inhibition of PKC, the upstream activator of MARCKS by enzastaurin significantly blocked phosphorylation of MARCKS leading to a caspase dependent apoptosis in the 8226R5 cells. In addition, enzastaurin enhanced velcade proteosome inhibitory effect and rendered the 8226R5 cells more sensitive to velcade treatment. Combination of velcade with enzastaurin showed a synergistic cytotoxic response in MM cells compared to either drug used alone. Furthermore, knockdown of MARCKS or inhibition of MARCKS phosphorylation by enzastaurin led to a decrease in Skp2 expression and an increase in p27 and p21, as well as a reduction of cyclin E and CDK2, resulting in G1/S cell cycle arrest and an increase in apoptosis in MM cells. Taken together our results suggest that phosphorylated MARCKS plays an important role in velcade resistance in MM and as such may be used as an important therapeutic target. In addition, MARCKS may be a biomarker to select patients that would most benefit from patient specific treatment. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».