Expression of Leukemogenic Ptpn11 Causes a Fatal Myeloproliferative Disorder by Affecting Multiple Stages of Hematopoiesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Src homology-2 (SH2) domain-containing phosphatase 2 (Shp2), encoded by Ptpn11, is an ubiquitously expressed non-receptor protein tyrosine phosphatase (PTP) that positively regulates Ras/Erk activation in many receptor protein tyrosine kinases (RTK) and cytokine receptors. Mutations in PTPN11 are found in ~35% of patients with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) and at lower incidence in other neoplasms. To model JMML pathogenesis, we generated knock-in mice that conditionally express the leukemia-associated mutant Ptpn11D61Y. Ptpn11D61Y expression in all hematopoietic cells evokes a fatal myeloproliferative disorder (MPD), featuring leukocytosis, anemia, hepatosplenomegaly with extramedullary hematopoiesis, and factor-independent colony formation by bone marrow (BM) and spleen cells. The Lin−Sca1+cKit+ (LSK) compartment is expanded and “right-shifted”, accompanied by increased stem cell factor (SCF)-evoked colony formation and Erk and Akt activation. However, stem cell activity is decreased in diseased mice, and mice engrafted with Ptpn11D16Y stem cells fail to develop MPD. Ptpn11D16Y common myeloid (CMP) and granulocyte-monocyte (GMP) progenitors produce cytokine-independent colonies in a cell-autonomous manner, and demonstrate elevated Erk and Stat5 activation in response to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-SCF) stimulation. Ptpn11D61Y megakaryocyte-erythrocyte progenitors (MEP) yield increased numbers of erythrocyte burst-forming units (BFU-E), but MEP and erythrocyte-committed progenitors (EP) produce fewer erythrocyte colonyforming units (CFU-E), indicating defective erythroid differentiation. Our studies provide a mouse model for Ptpn11-evoked MPD and show that this disease results from cellautonomous, and distinct lineage-specific effects of mutant Ptpn11 on multiple stages of hematopoiesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».