IMST-53. THE EFFICACY OF CD133 BiTEs AND CAR-T CELLS IN PRECLINICAL MODEL OF RECURRENT GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma (GBM) is a uniformly fatal primary brain tumor, characterized by extensive cellular heterogeneity. Numerous studies have implicated CD133+ brain tumor initiating cells (BTICs) as drivers of chemo- and radio-resistance in GBM. We have recently demonstrated that a CD133-driven gene signature is predictive of poor overall survival and targeting CD133+ treatment-refractory cells may be an effective strategy to block GBM recurrence. Chimeric antigen receptors (CARs) and bispecific T-Cell engaging antibodies (BiTEs) present promising immunotherapeutic approaches that have not yet been validated for recurrent GBM. Using CellectSeq, a novel methodology that combines use of phage-displayed synthetic antibody libraries and DNA sequencing, we developed the CD133-specific monoclonal antibody ‘RW03’. We constructed CD133-specific BiTEs that consist of two arms; one recognizes the tumor antigen (CD133) and the second is specific to CD3 antigen that bind to human GBMs and PBMC-derived T cells, respectively. We observed BiTEs redirecting T cells to kill GBMs, with greater efficiency observed in CD133high GBMs, validating BiTE target specificity. Incubating T-cells with BiTEs and the CD133high GBMs resulted in increased expression of T cell activation markers. In parallel, we derived the single chain variable fragment (scFv) from RW03, added a myc-tag and generated a second-generation CAR with ΔNGFR as a selection marker. CD133-specific CAR-T cells were cytotoxic to CD133+ GBMs. Co-culturing CD133 CAR-T cells with GBMs triggered T cell activation and proliferation. Treatment of GBM tumor-bearing mice with CD133-specific CAR-T cells yielded extended survival in mice and significant reductions in brain tumor burden. Furthermore, we uniquely adapted the existing chemoradiotherapy protocol for GBM patients for treatment of immunocompromised mice engrafted with human GBMs. Within this model, we have initiated treatment of recurrent GBM directed against CD133+ BTICs, to allow for a direct prospective comparison of toxicity and efficacy of BiTEs and CAR T cell strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».