Debunking Occam's razor: Diagnosing multiple genetic diseases in families by whole‐exome sequencing
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Recent clinical whole exome sequencing (WES) cohorts have identified unanticipated multiple genetic diagnoses in single patients. However, the frequency of multiple genetic diagnoses in families is largely unknown. AIMS: We set out to identify the rate of multiple genetic diagnoses in probands and their families referred for analysis in two national research programs in Canada. MATERIALS & METHODS: We retrospectively analyzed WES results for 802 undiagnosed probands referred over the past 5 years in either the FORGE or Care4Rare Canada WES initiatives. RESULTS: Of the 802 probands, 226 (28.2%) were diagnosed based on mutations in known disease genes. Eight (3.5%) had two or more genetic diagnoses explaining their clinical phenotype, a rate in keeping with the large published studies (average 4.3%; 1.4 - 7.2%). Seven of the 8 probands had family members with one or more of the molecularly diagnosed diseases. Consanguinity and multisystem disease appeared to increase the likelihood of multiple genetic diagnoses in a family. CONCLUSION: Our findings highlight the importance of comprehensive clinical phenotyping of family members to ultimately provide accurate genetic counseling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».