FO033PODOCYTE SPECIFIC GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3 IS CRITICAL FOR KIDNEY FUCTION IN DEVELOPMENT AND MATURITY
Notice bibliographique
Résumé
Introduction and Aims: Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) is a multi-functional serine/threonine kinase existing as two distinct but related isoforms (alpha and beta). There is evidence that the GSK3 isoforms have different functions: GSK3 beta null mice die during late embryogenesis whereas total GSK3 alpha knockout mice are viable and interestingly, exhibit enhanced insulin sensitivity. A number of cell-specific GSK3 knockout mouse models have been described and indicate that the functions of the GSK3 isoforms are cell-type dependent. This study aims to examine the importance of GSK3 in the podocyte. Methods: In order to investigate the role of the GSK3 isoforms in podocyte development, we have used Cre/ LoxP technology to generate mice with podocyte-specific ablation of GSK3 alpha and/or GSK3 beta in development (using the podocin cre driver) and in maturity (using the doxycycline inducible podocin RtTA - tet-o-cre driver). Results: Mice developmentally lacking either GSK3 alpha or GSK3 beta specifically in the podocyte are viable with normal life span (up to 2 years) and normal renal histology. In contrast, mice null for both GSK3 isoforms, although born at normal Mendelian frequency, die predictably at 12-16 days with severe albuminuria. These mice have vacuolated glomeruli and glomerulosclerosis. When GSK3 alpha and beta are knocked out together after full glomerular development, at 4 weeks of age, this also results in significant renal disease which develops within 2-weeks of knockdown. It consists of significant albuminuria and renal failure in some mice. Furthermore, there is evidence of a crescentic proliferative glomerulopathy, together with massive fibrosis and glomerulosclerosis in the mice. Mechanistically the wnt signalling pathway is up-regulated and beta catenin activated throughout the kidney. Interestingly preliminary data suggests that signalling pathways other than the wnt pathway are important in this process as contemporaneous genetic knock down of podocyte beta catenin in the developmental model does not seem to improve survival. These pathways are currently being investigated through a glomerular transcriptomic approach.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».