CSIG-10. SHH-MEDULLOBLASTOMA PREFERENTIALLY ARISES FROM GRANULE CELL PRECURSORS IN THE LATERAL CEREBELLUM
Notice bibliographique
Résumé
The cerebellar tumor Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Aggressive treatments including surgery, radiotherapy and chemotherapy for these young patients can greatly affect their motor control and cognitive and social behaviors controlled by the cerebellum. Mechanistic studies of MB progression are urgently needed in order to develop less toxic targeted therapies. MB is divided into four subgroups: WNT, SHH, Group 3 and Group 4. SHH-MB comprises 30% of all MBs and the main cell type of origin is granule cell progenitors (GCPs), which comprise a transient amplifying population in the developing cerebellum regulated by SHH signaling. We utilized inducible recombinases to overexpress a constitutively active form of SMO (SmoM2) or delete Ptch1 in few GCPs at Postnatal (P) day 2. Interestingly, we found that 200 SmoM2 mutant cells are sufficient to generate tumors and all tumors develop only in the lateral cerebellum (hemispheres). This finding correlates with MRI studies showing that SHH-MB subgroup patients have tumors preferentially in the hemispheres, whereas the other subgroups are found almost exclusively in the midline (vermis). We hypothesized that SHH-MB arises mainly in the hemispheres because GCPs are intrinsically different in this location. By using a mosaic analysis to test whether susceptibility to hyperactivation of the SHH pathway is regionally regulated, we discovered that Ptch1/SmoM2 mutant GCPs in the hemispheres indeed differentiate less compared to the vermis. Microarray analysis of P8 GCPs and P21 pre-neoplastic lesions revealed subsets of genes that are differentially expressed between the vermis and hemispheres, and between the two stages. We are validating candidate genes that could contribute to tumorigenesis. Our studies should provide new insights into the cellular and genetic mechanisms underlying SHH-MB progression, and to the identification of novel drug targets to aid in development of new therapies for this childhood tumor.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».