Regulation Of Actin Dynamics By WNT‐5A: Implications For Human Airway Smooth Muscle Contraction
Notice bibliographique
Résumé
An important pathophysiological feature of asthma is airway hyperresponsiveness (AHR), characterized by exaggerated bronchoconstriction in which the airway smooth muscle (ASM) is fundamentally involved. How the ASM in asthmatics differs from that in non‐asthmatics is a current focus for research. We have shown previously that WNT‐5A is increasingly expressed in ASM of mild to moderate asthmatics. WNT proteins have been implicated in the regulation of cytoskeletal filaments and microtubules, thus, we tested the hypothesis that WNT‐5A is a determinant of the contractile response of ASM through modulation of the cytoskeleton. Using bovine tracheal smooth muscle strips, we found that following pre‐incubation with recombinant WNT‐5A (500 ng/mL, 48 h), maximum isometric tension induced by histamine was increased (Emax = 1,67 fold of control, p < 0.01). We used immortalized human ASM cells to study the underlying mechanisms. In myocytes loaded with the ratiometric calcium indicator, Fura‐2, we found that neither direct exposure to WNT‐5A nor pre‐incubation (48 h) had any effect on calcium flux handling. Moreover, WNT‐5A treatment for 24 h did not yield any detectable change in mRNA expression of the major calcium channels or receptors (IP3R, SERCA2 and RyR1/2/3). However, while direct exposure to WNT‐5A (10–200 ng/mL, 24 h) had no effect on total alpha smooth muscle actin (α‐SMA) protein, it did lead to increased abundance of filamentous actin (labelled with fluorochrome‐conjugated phalloidin). These changes, which were visible after 2 hours, could be completely prevented by treatment with the Rho kinase inhibitor Y27632 (1 uM). Interestingly, ASM cells serum‐deprived for 7 days to adopt a contractile phenotype also showed greater WNT‐5A protein expression (1,99 fold of control, p < 0.05) compared to the proliferative phenotype (serum‐fed cells). We next assessed whether TGF‐β1 played an upstream role in the WNT‐5A response. We found that WNT‐5A siRNA not only blocked TGF‐β1‐induced actin polymerization, but could also abrogate TGF‐β1‐induced accumulation of α‐SMA protein. In line with this contention, adding WNT‐5A on top of TGF‐β1 synergistically induced α‐SMA protein abundance (2,21 fold of TGF‐β, p < 0.01). In summary, WNT‐5A promotes increased agonist‐induced airway smooth muscle contraction, most likely by increasing actin polymerization and actin expression in concerted action with TGF‐β1. These results may be relevant in the understanding of AHR and warrant further investigation. Support or Funding Information This work was financially supported by a NWO Vidi grant, 016.126.307.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».