Abstract 402: HDL Mimetic Peptides ATI-5261 and CS-6253 Induce ABCA1 Oligomerization, Cellular Cholesterol Efflux and Generate Nascent HDL-Like Lipoproteins
Notice bibliographique
Résumé
Novel approaches that target HDL biogenesis may increase nascent HDL-like particle formation that can be used for therapeutic purposes. Here, we evaluated two 26-amino acid apoA-I mimetic peptides designed from c-terminus of apoE, ATI-5261 and CS-6253 in their ability to promote cellular cholesterol efflux via the ABCA1 transporter. Using mifepristone-inducible ABCA1 BHK cells and cAMP-stimulated J774 macrophages, we examined ABCA1 oligomerization with dithiobis[succinimidyl propionate] (DSP) as a cross linker. Like native apoA-I, ATI-5261 and CS-6253 induced ABCA1 oligomerization at equimolar concentrations, and appear to interact with native oligomers of ABCA1, similar to apoA-I, as judged by crosslinking revealed by SDS-PAGE. By sucrose density gradient fractionation, we show that ABCA1 oligomerization occurs in non-raft domains. ATI-5261 and CS-6253 promoted cellular cholesterol efflux in a dose-dependent saturable manner. In BHK cells, the efficiency of cholesterol efflux (Km) on an equimolar basis was: apoA-I (0.16±0.02), ATI-5261 (0.45±0.08) and CS-6253 (0.68±0.15) and the efflux capacity (Vmax) (% in 24h) was: apoA-I (14.54±0.61), ATI-5261 (11.98±0.51) and CS-6253 (10.87±0.66), indicating a higher efflux efficiency for the apoA-I mimetics but with less capacity than native apoA-I. A similar trend was observed in J774 cells. Desorption of cellular cholesterol at 45 min occurred in both non-raft and raft-like membrane domains. We then examined by HPLC and 2-dimentional PAGGE the size and types of HDL-like particles formed. In 3[H]-cholesterol loaded BHK-ABCA1 cells, incubation with ATI-5261 and CS-6253 for 45 min and 12 hours yielded α-migrating particles with an apparent size ranging between 9 and 17 nm, as revealed by specific antibodies directed against ATI-5261 and CS-6253. Taken together, these observations suggest that ATI-5261 and CS-6253 induce cellular cholesterol efflux via ABCA1 oligomerization at molar concentrations similar to apoA-I and with higher efficiency. The particles generated by ATI-5261 and CS-6253 have α-migrating mobility with a size ranging between 9 and 17 nm and contain cholesterol, similar to nascent HDL particles.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».