Myocardin Regulated Genetic Pathway Modulates Mitochondrial Permeability Transition Pore Closure to Prevent Cell Death during Cardiac Differentiation
Notice bibliographique
Résumé
Myocardin is a transcriptional co‐activator required for cardiovascular development and cardiomyocyte differentiation. Recent studies have shown that genetic inhibition of myocardin results in congenital heart defects associated with increased programmed cell death (PCD). In addition to its established role in regulating PCD, the mitochondrial permeability transition pore (PTP) has been implicated in cardiac calcium homeostasis and myocyte maturation during development. Utilizing fluorescent staining and biochemical assays, we demonstrate that myocardin, a modulator of cardiac gene function, regulates mitochondrial PTP closure during myocyte differentiation to oppose pathways of PCD induced by protein kinase‐A (PKA) activating agents. We show that a loss of myocardin function reduces microRNA‐133a (miR‐133a) mRNA levels and induces mitochondrial dysfunction by PTP opening and reducing mitochondrial membrane potential. Furthermore, myocardin knockdown increased mitochondrial oxidative stress and mitochondrial calcium uptake in differentiated myocytes. Conversely, restoring myocardin expression rescued mitochondrial function, concurrent with a decreased expression of a mitochondrial death protein, Nix. Furthermore, miR‐133a protects against PKA‐activating agents while inhibitory molecules opposing miR‐133a increase Nix expression. With the use of genetically encoded and organelle targeted calcium sensors, our data demonstrates that miR‐133a reverses endoplasmic reticulum calcium release and prevents mitochondrial calcium uptake, in a manner dependent on Nix repression. Finally, we provide mechanistic evidence that myocardin‐dependent miR‐133a expression is regulated by histone deactylase‐5 (HDAC5) and the PKA‐regulated salt inducible kinase‐1 (SIK1). These findings support the notion that myocardin opposes PCD through mitochondrial permeability transition by regulating calcium homeostasis; however, this genetic pathway may be attenuated by pathological PKA signaling. Support or Funding Information Supported by Children's Hospital Foundation of Manitoba, Research Manitoba and NSERC Canada.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».