Abstract 372: CD36 Signaling Regulates Autophagy to Limit Macrophage Cholesterol Accumulation
Notice bibliographique
Résumé
Autophagy regulates cholesterol mobilization from lipid droplets, a rate-limiting step in macrophage reverse cholesterol transport. Here we investigated the molecular mechanisms of autophagy activation in macrophage foam cells and atherosclerotic plaque. Immunohistochemical staining of human atherosclerotic lesions for LC3 revealed elevated levels of this autophagy marker, particularly in macrophages located in the rupture-prone ‘shoulder region’ of the lesions. This suggests a ‘frustrated autophagy’ in these macrophages, which play important roles in the transition of plaques to a vulnerable state. Notably, we find that macrophages faced with prolonged lipid challenge in vitro exhibit a progressive defect in autophagic flux over time. Pharmacologic stimulation of autophagy in lipid-loaded macrophages enhances cholesterol efflux, suggesting that increasing arterial macrophage autophagy may be anti-atherogenic. However, the molecular mechanisms by which autophagy is stimulated in macrophage foam cells are unclear. Autophagy is rapidly activated in macrophages exposed to oxLDL. Given the role of scavenger receptors in the internalization and signaling response to oxLDL, we investigated whether autophagy activation in foam cells requires CD36. Using Cd36-/- macrophages, we find that oxLDL-induced autophagy is severely impaired compared to WT. Interestingly, preventing dynamin-dependent oxLDL uptake by CD36 does not alter oxLDL-induced autophagy, suggesting that CD36-signaling is sufficient to trigger autophagic activation. Previous studies have shown that CD36 mediates autonomous signaling via Src and MAP kinases, or pairs with Toll-like receptors, including TLR4, to induce the signaling response to oxLDL. Using macrophages from knockout mice, we show that oxLDL-triggered autophagy is intact in the absence of TLR4 or its adaptor MyD88. However, selective inhibition of Src kinases or the MAP kinases Erk and Jnk abolishes induction of LC3 in response to oxLDL. Accordingly, we observe a marked reduction in autophagy levels in plaque macrophages from Apoe-/-Cd36-/- mice on western diet. Together, our data indicate a role for CD36 signaling in limiting cholesterol accumulation in plaque macrophages via induction of autophagy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».