Pre-clinical rationale for combination PI3K and BRD4 inhibition in advanced prostate cancer.
Notice bibliographique
Résumé
234 Background: The PI3K/Akt pathway is frequently activated in aggressive and resistant prostate cancer. Here we detail our pre-clinical evaluation of AZD8186, a novel β and δ selective PI3K small molecule inhibitor. Further, we investigate how increased transcription of the myc oncogene may represent a mechanism of resistance to monotherapy PI3K/Akt inhibition. Therefore, we further evaluated co-targeting strategies against both the PI3K/Akt pathway and the epigenetic reader protein BRD4. Methods: Human prostate cancer cell lines LNCaP and 22RV1 were tested for sensitivity to AZD8186 in vitro. Caspase-3 activity and flow cytometry were used to assess apoptosis. Western blotting and RT-qPCR were used to measure AR and myc pathway genes and protein expression. Castrate resistant LNCaP xenografts were treated with 10mg/kg and 25mg/kg doses of AZD8186 given orally 4 days on, 3 off. Results: In vitro results demonstrated sensitivity to AZD8186 with decreases in cell proliferation and increases in apoptosis. In vivo results demonstrated a dose-dependent decrease in tumor growth velocity with AZD8186 with on-target decreases in pAkt was observed in xenograft tumour samples. Further, increases in myc protein and mRNA levels were seen in xenograft samples treated with AZD8186 compared to control. Downstream increases in EGFR and IGF-IR mRNA transcripts induced by AZD8186 were also seen in vitro and in vivo. Increases in myc, EGFR and IGF-IR was also seen in cells and tumours treated with an Akt inhibitor. Addition of the BDR4 inhibitor JQ1 decreased the increase of myc induced by AZD8186 and also partially abrogated the increases in EGFR, IGFR. Greater suppression of PSA expression was seen with the combination of AZD8186 and JQ1 compared to AZD8186 and enzalutamide. Similar results were seen in the 22RV1 cell line. Conclusions: Inhibition of PI3K with AZD8186 inhibits growth of PTEN-negative LNCaP cells. However, feedback activation of myc and AR pathways occurs. We demonstrate BRD4 inhibition using JQ1 which co-targets both myc and AR feedback pathways as a rationale combination strategy with PI3K inhibition. This strategy warrants further investigation in prostate cancers with an activated PI3K/Akt pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».