Precision medicine program for whole-exome sequencing (WES) provides new insight on platinum sensitivity in advanced prostate cancer (PCa).
Notice bibliographique
Résumé
158 Background: WES has provided insight into the genomic landscape of PCa. The next step for precision medicine requires prospective patient (pt) follow-up and clinical and functional validation of both common and low frequency mutations. We describe a precision medicine WES program and illustrate how this can be used to identify novel biomarkers associated with response. Methods: Metastatic PCa pts were prospectively enrolled. WES of metastatic biopsies or rapid autopsies and normal DNA were sequenced by Illumina HiSeq 2500. Results: Tumor-normal pairs from 71 pts with metastatic PCa (11 hormone naïve, 38 CRPC, 23 NEPC) were sequenced including 3 rapid autopsies, with a biopsy success rate of >95%, avg tumor purity 10-95%, avg coverage 85X. The spectrum of mutations across metastatic PCa and how serial biopsies and rapid autopsies were used to assess heterogeneity and clonal evolution will be presented. WES from a metastatic PCa pt (PM12) with exceptional response to platinum with complete remission of liver and lung metastases at 2 years follow-up, demonstrated a hypermutated genotype and hemizygous deletion of the DNA repair gene FANCA in both his primary and metastatic PCa. A loss of function germline variant was detected within the second allele, and only the mutated allele was expressed in his tumor. Genome editing of FANCA using CRISPR in PCa cell lines resulted in cisplatin hypersensitivity and a significant decrease in FANC complex formation. In patient derived xenograft (PDX) models, PM12’s PDX was significantly more sensitive to cisplatin compared to a control Pca PDX of similar morphology but lacking FANCA deletion. By screening larger cohorts, FANCA loss was detected by FISH in 16% of localized PCa (n= 69), 14% metastatic Pca (n= 29), and not detected in any benign prostate (n=69). Conclusions: Our study provides a proof of principle for developing a precision medicine approach to cancer care with the capability to identify potential biomarkers of response. Our findings suggest that a subset of PCa with FANCA loss may be particularly vulnerable to cytotoxic therapy and provides biologic rationale to help explain the exceptional response of pt PM12 to platinum chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».