Characterization of Novel Natural Mutations in Telomere Binding Protein Factor (TIN2) Identified in Patients with Bone-Marrow Failure Syndromes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We report for the first time potential pathogenic mutations in a known telomeric DNA binding protein factor (TIN2) in patients with acquired aplastic anemia. We examined samples collected from 142 AA patients and 289 healthy controls and found several natural sequence changes in the TINF2 gene, which encodes for the TIN2 protein. Lymphocytes collected from patients with TINF2 variant alleles appeared to grow slower in culture than cells collected from either healthy individuals or those who carried inconsequential polymorphic TINF2 sequence changes (SNPs), consistent with the fact that telomere lengths in these patients were shorter than those of healthy individuals of similar age. We introduced natural mutations in the TIN2 promoter region into a TIN2-promoter driven luciferase reporter plasmid and examined their effect on driving luciferase reporter expression. Using a similar approach, we defined both the regulatory DNA elements and transcriptional factors that control TINF2 gene expression under normal physiological condition. Results obtained from these studies were validated in gel-shift (EMSA) and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays. In addition to mutations in the promoter region, numerous natural mutations were identified in the coding region of the TINF2 gene in patients with AA or Dyskeratosis Congenita (DC). We used co-immunoprecipitation assays to test the effect of natural mutations in disrupting TIN2’s interaction with its known protein partners TRF1, TRF2 and TPP1 of the shelterin complex that protects chromosome ends. The results obtained from these studies will be discussed. To our knowledge, this is the first comprehensive functional analysis of all known mutations in the TINF2 gene in patients with AA or DC. This study offers an insight into how TINF2 mutations can lead to telomere shortening effect and to limited marrow stem-cell reserve and renewal capacity in patients with various forms of bone-marrow failure syndromes.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».