Large-scale detection of drug off-targets: hypotheses for drug repurposing and understanding side-effects
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Promiscuity in molecular interactions between small-molecules, including drugs, and proteins is widespread. Such unintended interactions can be exploited to suggest drug repurposing possibilities as well as to identify potential molecular mechanisms responsible for observed side-effects. METHODS: We perform a large-scale analysis to detect binding-site molecular interaction field similarities between the binding-sites of the primary target of 400 drugs against a dataset of 14082 cavities within 7895 different proteins representing a non-redundant dataset of all proteins with known structure. Statistically-significant cases with high levels of similarities represent potential cases where the drugs that bind the original target may in principle bind the suggested off-target. Such cases are further analysed with docking simulations to verify if indeed the drug could, in principle, bind the off-target. Diverse sources of data are integrated to associated potential cross-reactivity targets with side-effects. RESULTS: We observe that promiscuous binding-sites tend to display higher levels of hydrophobic and aromatic similarities. Focusing on the most statistically significant similarities (Z-score ≥ 3.0) and corroborating docking results (RMSD < 2.0 Å), we find 2923 cases involving 140 unique drugs and 1216 unique potential cross-reactivity protein targets. We highlight a few cases with a potential for drug repurposing (acetazolamide as a chorismate pyruvate lyase inhibitor, raloxifene as a bacterial quorum sensing inhibitor) as well as to explain the side-effects of zanamivir and captopril. A web-interface permits to explore the detected similarities for each of the 400 binding-sites of the primary drug targets and visualise them for the most statistically significant cases. CONCLUSIONS: The detection of molecular interaction field similarities provide the opportunity to suggest drug repurposing opportunities as well as to identify potential molecular mechanisms responsible for side-effects. All methods utilized are freely available and can be readily applied to new query binding-sites. All data is freely available and represents an invaluable source to identify further candidates for repurposing and suggest potential mechanisms responsible for side-effects.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle