Abstract 336: Overrepresentation of Familial Hypercholesterolemia-causing Mutations in Patients with Familial Combined Hyperlipidemia
Notice bibliographique
Résumé
Background_ Elevated plasma low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is a feature of both familial hypercholesterolemia (FH) and familial combined hyperlipidemia (FCH). FH is predominantly a monogenic _autosomal dominant_ condition that results from mutations in the genes coding for low density lipoprotein receptor (LDLR), apolipoprotein B-100 (APOB) and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). In contrast, the genetic basis of FCH, a very common dyslipidemia in the human population, is less well understood, but is considered to be polygenic. Investigations in other polygenic lipid disorders indicate that genetic susceptibility is comprised of both common polymorphisms and rare heterozygous mutations. Re-sequencing technologies have identified greater accumulation of missense rare variants in candidate genes of diseased cohorts relative to healthy controls, thus indicating a potential role of candidate genes in disease etiology. Objective_ Our aim was to understand the genetic etiology of FCH. We hypothesized missense rare variants in the 3 known autosomal dominant FH-causing genes and the newly characterized inducible degrader of the low density lipoprotein receptor (IDOL), would accumulate in FCH patients (n=138) (cases) relative to controls (n=94). We tested this hypothesis using Sanger sequencing of coding sequences, intron-exon boundaries and some regulatory regions of the 4 candidate genes. Results & Discussion_ For cases vs controls, the total missense rare variant carrier counts were 7/138 vs 4/94 in LDLR and 14/138 vs 9/94 in APOB. Of all these missense rare variants found in our entire cohort, we found functionally verified FH-causing variants only in our cases and not in our controls (P =0.09), namely LDLR G314S, D333V, V806I and APOB R3500W variants. These variants likely explain hypercholesterolemia in those particular FCH patients. Conclusions_ This preliminary analysis of FCH candidate gene sequences supports the idea that rare FH-causing mutations are over-represented in FCH. The findings also support future expanded case-control and family studies to identify possible monogenic causes of FCH using various next-generation sequencing technologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».