A simple passive equilibration method for loading carboplatin into pre-formed liposomes incubated with ethanol as a temperature dependent permeability enhancer
Notice bibliographique
Résumé
A passive equilibration method which relies on addition of candidate drugs to pre-formed liposomes is described as an alternative method for preparing liposome encapsulated drugs. The method is simple, rapid and applicable to liposomes prepared with high (45 mol%) or low (< 20 mol%) levels of cholesterol. Passive equilibration is performed in 4-steps: (i) formation of liposomes, (ii) addition of the candidate drug to the liposomes in combination with a permeability enhancing agent, (iii) incubation at a temperature that facilitates diffusion of the added compound across the lipid bilayer, and (iv) quenching the enhanced membrane permeability by reduction in temperature and/or removal of the permeabilization enhancer. The method is fully exemplified here using ethanol as the permeabilization enhancer and carboplatin (CBDCA) as the drug candidate. It is demonstrated that ethanol can be added to liposomes prepared with 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) and Cholesterol (Chol) (55:45 mol ratio) in amounts up to 30% (v/v) with no change in liposome size, even when incubated at temperatures > 60 °C. Super-saturated solutions of CBDCA (40 mg/mL) can be prepared at 70 °C and these are stable in the presence of ethanol even when the temperature is reduced to < 30 °C. maximum CBDCA encapsulation is achieved within 1 h after the CBDCA solution is added to pre-formed DSPC/Chol liposomes in the presence of 30% (v/v) ethanol at 60 °C. When the pre-formed liposomes are mixed with ethanol (30% v/v) at or below 40 °C, the encapsulation efficiency is reduced by an order of magnitude. The method was also applied to liposomes prepared from other compositions include a cholesterol free formulations (containing 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[carboxy(polyethylene glycol)-2000] (DSPE-PEG2000)) and a low Chol (< 20 mol%) formulations prepared with the distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1′-rac-glycerol) DSPG)). The cytotoxic activity of CBDCA was unaffected when prepared in this manner and two of the resultant formulations exhibited good stability in vitro and in vivo. The cytotoxic activity of CBDCA was unaffected when prepared in this manner and the resultant formulations exhibited good stability in vitro and in vivo. Pharmacokinetics studies in CD-1 mice indicated that the resulting formulations increased the circulation half life of the associated CBDCA significantly (AUC0–24 h of CBDCA = 0.016 μg·hr/mL; AUC0-24h of the DSPC/Chol CBDCA formulation = 1014.0 μg·hr/mL and AUC0-24h of the DSPC/DSPG/Chol CBDCA formulation = 583.96 μg·hr/mL). Preliminary efficacy studies in Rag-2M mice with established subcutaneous H1975 and U-251 tumors suggest that the therapeutic activity of CBDCA is improved when administered in liposomal formulations. The encapsulation method described here has not been disclosed previously and will have broad applications to drugs that would normally be encapsulated during liposome manufacturing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».