A phase I study of the gamma-secretase inhibitor RO4929097 and capecitabine in refractory solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
3101 Background: RO4929097 is a oral inhibitor of gamma-secretase, which results in Notch signaling inhibition. Prior work has demonstrated that Notch-signaling inhibition enhances chemosensitivity of colon cancer cells. This study sought to combine RO4929097 with capecitabine (cape) and determine maximum tolerated dose (MTD), toxicities and efficacy. Preclinical and prior phase I work demonstrated possible autoinduction of RO4929097, so pharmacokinetic (PK) evaluation of RO4929097 and cape was planned. Methods: Adult patients with refractory solid tumors were eligible and received RO4929097 and cape at a fixed dose of 1000 mg/m2 BID with escalating doses of RO4929097 on a 21-day cycle according to a 3+3 design. Cape was administered for 14 days and the RO49029097 once daily, 3 days per week. RO4929097 plasma concentrations were evaluated by LC/MS/MS on days 3 and 10 of cycle 1, and PK parameters analyzed with WinNonLin version 5.2. Results: 4 dose levels have been completed (20, 30, 45 and 68 mg); 18 of 19 patients are evaluable for toxicity and PK data is available for 11 patients. One DLT has been observed (intolerable grade 2 fatigue) at 68 mg. There have been 2 confirmed partial responses: fluoropyrimide-refractory colon cancer (for 12 cycles) and cervical cancer (for 6 cycles). The half-life, Cmax and AUC of RO4929097 all significantly decreased on day 10 compared to day 3, with an increase in clearance for all doses. The half-life was significantly shorter in dose level 3 (p=0.0012) and dose level 4 (p=0.0126) compared to dose level 1. Conclusions: RO4929097 plus cape was well tolerated. Activity was seen in cervical and colon cancer. Autoinduction of RO4929097 was seen both with increasing cycle number and increasing dose. However, all plasma concentrations of RO4929097 were above those needed for Notch inhibition (1.9 ng/mL based on prior studies). Dose level 1 (cape 1000 mg/m2 BID and RO4929097 20 mg daily) is the recommended phase II dose. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».