Fingolimod (Gilenya<sup>®</sup>) in multiple sclerosis: bradycardia, atrioventricular blocks, and mild effect on the<scp>QT</scp>c interval. Something to do with the L‐type calcium channel?
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cardiac arrhythmias andECGabnormalities including bradycardia, prolongation of theQTinterval, and atrioventricular (AV) conduction blocks have been extensively observed with fingolimod, the first marketed oral drug for treating the relapsing‐remitting form of multiple sclerosis. This study was aiming to further elucidate the effects of fingolimod on cardiac electrophysiology at three different levels: (i) in vitro, (ii) ex vivo,and (iii) in vivo. (i) Patch‐clamp experiments in whole cell configuration were performed on Cav1.2‐transfected tsA201 cells exposed to fingolimod‐phosphate 100 or 500 nmol/L (n= 27 cells, total) to measure drug effect on L‐type calcium current (ICaL). (ii) Langendorff perfusion experiments were undertaken on male Hartley guinea‐pigs isolated hearts (n= 4) exposed to fingolimod 10 and 100 nmol/L to evaluate drug‐induced effects on monophasic action potential duration measured at 90% repolarization (MAPD90). (iii) Implanted cardiac telemeters were used to recordECGs in guinea‐pigs (n= 7) treated with a single dose of fingolimod 0.0625 mg/kg suspension, administered as an oral gavage. (i) In vitro cellular experiments showed that fingolimod‐phosphate causes a concentration‐dependent reduction inICaL. (ii) Ex vivo Langendorff experiments revealed that fingolimod had no significant effect onMAPD90. (iii) Fingolimod caused significant prolongations of theRR,PR,QT, andQTcFintervals in vivo. ReversibleAVblocks were also observed in 7/7 animals. Fingolimod possessesICaL‐blocking properties, further contributing to itsAVconduction‐slowing effects. These properties are also consistent with its mitigated effect on theQTinterval in humans, despite previously shownHERG‐blocking effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».