Clinical, pharmacokinetic (PK), and pharmacodynamic findings from a phase I trial of an Eg5 inhibitor (AZD4877) in patients with refractory acute myeloid leukemia (AML)
Notice bibliographique
Résumé
3580 Background: AZD4877 is a potent, specific inhibitor of Eg5 (kinesin spindle protein). The only known function of Eg5 is to separate the centromeres during mitosis. Eg5 inhibition is thus specific for dividing cells, resulting in monoastral mitotic spindles (monoasters) and apoptotic cell death. Preclinically, hematologic tumor cell lines were generally more sensitive to AZD4877 than those derived from solid tumors. Methods: AZD4877 was administered IV daily x 3 as induction for up to 2 cycles, followed by consolidation (daily x 2) for up to 4 cycles. Eligibility criteria were standard. Results: Cohorts of 3–6 patients (pts) were treated at doses of 2, 4, 7, 10, 13, 16, and 18 mg/day. To date, 24 evaluable pts have received 33 induction and 3 consolidation cycles of treatment. Monoasters were detected at all dose levels evaluated (2, 7, 10, 13, and 18 mg/day). The T1/2 of AZD4877 ranged from 26 to 42 hr; PK were linear and drug levels non-cumulative. Myelosuppression, the dose limiting toxicity (DLT) in solid tumor studies, was not considered a DLT in this trial. Mucositis was the DLT at 18 mg/day; with 1 pt developing Gr 3 palmar-plantar syndrome at this dose. Bone marrow biopsies were undertaken at screening and as clinically indicated. In pts with evaluable biopsies, marrow blasts decreased by 60–80% in 2 pts, and by 30–50% in 3 pts, with no response in 3 pts. Conclusions: Enrollment is ongoing at 16 mg, the likely Phase 2 dose. Preliminary results suggest possible clinical activity in AML. An expansion phase at the MTD is planned. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».