Overstressed response to <i>EIF2S3</i> variants in MEHMO syndrome
Notice bibliographique
Résumé
In response to diverse stress stimuli, eukaryotic cells activate a common adaptive pathway, termed the integrated stress response (ISR). The core event in this pathway is a decrease of the eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2), which plays a crucial role for the initiation of translation. Decrease of eIF2 in the context of the ISR leads to a decrease in global protein synthesis and the induction of specific genes. Paradoxically, although the ISR primarily promotes cellular recovery, exposure to severe stress such as fever or head trauma can drive signaling toward cell death. Skopkova et al. (Hum Mutat 38: 409–425, 2017) report in this issue that disruption of EIF2S3, which codes for the subunit γ of eIF2, causes MEHMO syndrome. This disorder is characterized by severe intellectual disability, epilepsy, hypogonadism, microcephaly and obesity. The authors identified X-linked recessive variants in EIF2S3 in four families with MEHMO syndrome, three of which carry the same mutation, possibly because they share a common ancestor. Elegant studies performed in yeast showed that this variant decreases EIF2S3 function. Interestingly, studies in fibroblasts from one of the patients further suggest that the mutation in EIF2S3 is associated with an activation of ISR. MEHMO syndrome represents a new addition to a growing group of disorders that are associated with the function or availability of eIF2, causing dysregulation of translation. These disorders are characterized by a general impairment of protein synthesis and increased sensitivity in states of elevated metabolic requirements, resulting in apoptosis and the occurrence of episodes of rapid clinical deterioration following major stresses (as documented in some patients with MEHMO syndrome). The work of Skopkova et al. thus offers an important new perspective on this emerging chapter of medicine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».