Selective Induction of Glutathione S-transferases in Round Spematids by the Chemotherapeutic Regimen for Testicular Cancer in the Brown-Norway Rat.
Notice bibliographique
Résumé
Advances in treatment for testicular cancer, including the co-administration of bleomycin, etoposide, and cis-platinum (BEP), have brought the cure rate to over 90% but lead to transient or permanent loss of fertility. We showed recently that the administration of BEP to male rats affects sperm chromatin integrity. Using this model, we analyzed the gene expression profile in round spermatids after treatment. Brown-Norway rats were treated for 9 weeks with vehicle (0X) or BEP at a dose equivalent to 0.3X or 0.6X of the human dose; for the 0.6X dose, BEP-treated rats were gavaged each week on days 1-5 with 1.8 mg/kg cis-platinum and 9 mg/kg etoposide and injected ip with bleomycin (0.9 mg/kg) on day 2; half of these doses were used for the 0.3X dose. At the end of the treatment, round spermatids were isolated on a BSA gradient. RNA was extracted and probed on Rat230-2.0 Affymetrix arrays. Gene expression in control and BEP-treated spermatids was compared using Genespring 7.2 by ANOVA (p<0.05) followed by multi comparison Newman-Keuls tests (p<0.05); changes were considered significant when the difference in expression level was ≥ 1.5 fold. Using the NETAFFX analysis center, we analyzed the expression of phase I and phase II drug metabolising enzymes. Many of these enzymes were expressed in round spermatids; this includes 9 of the 23 NADPH-cytochrome P450s (CYP), 4 of 6 N-acetyltransferases (NAT), 3 of 11 sulfotransferases (SULT), 9 of the 12 aldehyde dehydrogenases (ALDH) and all 16 of the glutathione S-transferases (GST) present on the array. Interestingly, the number of isozymes expressed and the overall relative expression values were higher for GSTs than any other enzyme family studied. Although no effect was found after the 0.3X treatment, significant increases were observed after the 0,6X treatment in 8 GSTs (GSTα2, α4, μ1, μ2, μ3, π1, π2 and microsomal GST1) and 2 ALDHs (Aldh1a1 and Aldh2). Thus, the expression of 50% of the GST family members present on the arrays was increased after treatment. The increased expression of GSTμ and GSTπ was further confirmed by RT-PCR (n=6) and Western blot (n=4). Together, these results suggest that GSTs play a prominent role among male germ cell drug metabolism enzymes and that their expression is selectively induced by BEP treatment. GSTμ and GSTπ are involved in drug resistance mechanisms. We hypothesize that BEP induction of GST expression may lead to the survival of damaged cells and production of abnormal sperm. Supported by CIHR, FRSQ and The Cole Foundation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».