A phase II study of RO4929097 (RO), a gamma-secretase inhibitor, in advanced platinum (Pt)-resistant (R) ovarian cancer (OC): A study of the PMH, Chicago, and California phase II consortia.
Notice bibliographique
Résumé
5019 Background: Notch signalling pathway plays a critical role in regulating cellular differentiation, proliferation, and apoptosis in preclinical cancer models. The Notch receptor, its ligands, and down-stream effectors are over-expressed in OC. Inhibition of γ-secretase-mediated Notch cleavage is a primary focus for the development of targeted therapeutics. Methods: Women (pts) with progressive, measurable (RECIST), Pt-R OC treated with ≤ 2 chemotherapy regimens for recurrent disease were treated with oral RO at 20mg od, 3 days on/4 days off every week, q3w. The primary objective was to determine the antitumor efficacy of RO in Pt-R OC by the progression-free survival (PFS) rate at the end of 4 cycles. Secondary objectives were to assess the safety of RO and to explore molecular correlates of outcome in archival tumor tissue. A Simon two-stage design was used. The study would open to second stage accrual if > 4 pts of the first 17 accrued remain progression-free at the end of 4 cycles. Results: 39 pts have been enrolled after first-stage criteria were met. Median age was 59 (range 26-81). Median number of cycles was 2 (range 1-18). 30 (83%) pts had high-grade serous OC. 34 pts were evaluable for response. 8 pts (20%) were progression-free after 4 cycles.12 pts (35%) had stable disease, with a median duration of 3.9 months (range 2.5-12.2). Median PFS was 1.3 months (1.2-2.3). The most common drug-related adverse events (AEs) of any grade (% pts) were: nausea (36), fatigue (28), anorexia (15), hypophosphatemia (15), anemia (13), and increased alanine aminotransferase [ALT] (13). There were 5 G3-4 AEs at least possibly related with RO: increased liver transaminases (2), diarrhea (1), headache (1), and hypophosphatemia (1). Intracellular Notch (NIC) and JAG1 protein expression on high-grade serous OC were correlated with response in 17 pts. Median PFS for pts with high NIC (n=6) was 3.3 months (1.0-not reached), compared to 1.3 months (1.1-2.6) for pts with low NIC (n=11), p=0.09. Conclusions: RO has limited clinical activity in unselected Pt-R OC as a single agent. Future studies need to assess potential for cohort enrichment using NIC expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».