MGCD265, a multitargeted oral tyrosine kinase receptor inhibitor of Met and VEGFR: Dose-escalation phase I study.
Notice bibliographique
Résumé
3039 Background: MGCD265 is a multikinase inhibitor, with nanomolar IC50 against Met, VEGFR 1, 2, and 3, Tie-2, and Ron. This spectrum may confer greater anti-tumor activity than inhibiting either target alone. MGCD265 has broad anti-tumor effects in preclinical models. Methods: Patients (pts) with advanced malignancies were enrolled in this Phase I, open-label, dose escalating study using the classic 3+3 study design. MGCD265 was administered every day over a 21-day cycle. The aim of this study is to determine the safety profile including the maximum tolerated dose and the dose limiting toxicities (DLTs) of MGCD265. The pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) profiles and the anti-tumor activity of MGCD265 were also evaluated. Results: As of January 10, 2012, 56 patients were enrolled (M/F: 37/19; ECOG 0/1/2: 16/38/2; median age: 61 years old). MGCD265 was dose escalated from 24 mg/m2 QD to 235 mg/m2 BID with a favorable safety profile. The DLTs (n=1 for each event) captured were: grade 2 hypertension (per protocol’s definition), grade 3 lipase elevation, grade 3 fatigue and grade 3 pituitary hemorrhage, all occurring at daily doses ≥ 250 mg/m2. Additional ≥ grade 3 drug-related adverse events (observed beyond Cycle 1) were diarrhea, fatigue, elevated lipase and elevated alkaline phosphatase (n=1 for each event). Two schedules of MGCD265 were tested sequentially: once (QD) and twice daily (BID), respectively. Increasing the dose frequency to BID increased the exposure of MGCD265 by ~ 2 fold at steady state. To date, the exposure (Cmax) attained at steady state with the BID schedule was ~20 fold higher than the IC50 for Met and VEGFR inhibition and was also above the plasma exposures associated with efficacy in the Met-sensitive xenograft model (MKN45). Six patients achieved SD for 6 cycles or more (up to 12 cycles). Conclusions: The safety profile of MGCD265 continues to be favorable in this Phase I dose escalating study. While no evidence of objective responses have been noted to date, several pts have had prolonged SD. Dose escalation is ongoing.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».