Phase I trial of trebananib (AMG 386) plus temsirolimus (Tr + T) in patients (pts) with advanced solid tumors (PJC-008/NCI#9041).
Notice bibliographique
Résumé
2534 Background: Preclinical data suggest that combined Ang1/2 and mTOR blockade has synergistic anti-cancer activity. The combination of Tr (inhibits angiogenesis by preventing interaction of Ang1/2 with Tie2) with the mTOR inhibitor T was evaluated in pts with advanced solid tumors to determine safety, tolerability, maximum tolerated dose (MTD), pharmacodynamics and preliminary antitumor activity. Methods: Pts were enrolled using 3+3 design. Tr and T were dosed on Day 1 (D1), 8, 15 and 22 of a 28-day cycle. Peripheral blood was collected for evaluation of Tie2-expressing monocytes (TEMs) and thymidine phosphorylase (TP) (an angiogenic enzyme increased in TEMs upon Tie2 stimulation) by flow cytometry. Tumor response was assessed every 2 cycles. Results: 13 pts have been enrolled, 6 at dose level (DL) 1 (15mg/kg Tr + 25mg T) and 7 (1 died from disease before DLT assessment) at DL -1 (15mg/kg Tr + 20mg T). Median age was 57yrs, ECOG 0-1, median previous chemotherapy lines 3 (range 1-8). In DL 1, 1/6 pts experienced DLT (Grade (Gr) 2 pneumonitis). In view of frequent Gr2 adverse events (AEs) in DL 1, DL -1 was evaluated with DLTs in 2/6 evaluable pts (Gr3 mucositis and intolerable Gr2 limb edema preventing start of cycle 2 within 14 days). The most common related AEs (all Gr across both DL) were: fatigue (77%), edema (69%), anorexia (62%), and nausea (54%). Common Gr≥3 AEs included lymphopenia (23%) and fatigue (23%). Of 10 evaluable pts, best RECIST responses were: 1 breast cancer pt (ER+/ HER2-/ PIK3CA mutant) with PR (now in cycle 9), 7 pts with SD, and 2 pts with PD. Four pts with ovarian cancer (1 PIK3CAmutant) had SD ≥11weeks with 2/3 pts (1 not evaluable) demonstrating GCIG response (>50% decrease in CA125). In preliminary analyses, TP expression in TEMs was decreased (mean -18%) in 4pts with tumor shrinkage, but increased (+6%) in 1pt with tumor growth, suggesting a trend between reduced TP and tumor response. Conclusions: The MTD was exceeded at 15mg/kg Tr and 20mg T weekly. The safety of 10mg/kg Tr and 20mg T weekly is currently being evaluated. The combination of Tr and T shows early signs of antitumor activity. TP expression in TEMs by flow cytometry as an early marker of treatment benefit warrants further evaluation. Clinical trial information: NCT01548482.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».