Mechanisms of resistance to low-dose metronomic cyclophosphamide
Notice bibliographique
Résumé
13079 Background: It has been postulated that antiangiogenic therapies are less susceptible to acquired resistance compared to conventional treatment strategies, which target genetically unstable tumor cells. However, resistance is commonly seen (pre)clinically. A better understanding of the underlying mechanisms is clearly needed to improve such therapies. Methods: We studied mechanisms of acquired resistance to low-dose metronomic (LDM) cyclophosphamide (CTX), the continuous or frequent administration of comparatively low doses of CTX with no extended breaks resulting primarily in antiangiogenic effects, by using LDM CTX relapsed/resistant variants obtained during prolonged in vivo therapy from the human prostate cancer cell line PC-3, which initially is highly responsive. The variants were analyzed for their growth characteristics, angiogenic “phenotype” and impact on circulating endothelial cells (CEC)/endothelial cell progenitors (CEP). Furthermore, we obtained microvessel density (MVD) counts of corresponding xenografts and analyzed in vitro resistance to 4-hydroxycyclophosphamide (4-OH-CTX), hypoxia, acidosis, and glucose as well as serum deprivation. Results: The resistant variants did not show consistent changes in their angiogenic “phenotype”. The decrease in MVD upon LDM CTX treatment was comparable to that obtained in xenografts from parental PC-3, which was reflected by similar changes in the number of CEC and CEP. Despite in vivo resistance to LDM CTX, there was no evidence of in vitro resistance of the variants to 4-OH-CTX. However, they exhibited increased tolerance to microenvironmental stress resulting from sustained antiangiogenic activity. Conclusions: In this model, resistance to LDM CTX develops despite sustained antiangiogenic activity. This provides further evidence that reduced vascular dependence of the tumor cell population may be a basis for the observed resistance. The administration of CTX in a LDM manner does not result in tumor cell CTX resistance, supporting the notion that LDM protocols target primarily the tumor vasculature. If confirmed in ongoing clinical metronomic chemotherapy trials, our results will have major implications for the management of patients that progress under such treatment. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».