A preclinical trial to evaluate therapies for <i>BRCA</i>-associated pancreatic cancer.
Notice bibliographique
Résumé
332 Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) associated with germline BRCA1 or BRCA2mutations may have selective sensitivity to agents that exploit homologous recombination DNA repair defects. We hypothesized that cisplatin, a DNA-crosslinking agent, and talazoparib, a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, monotherapies are efficacious in BRCA-associated PDAC, while combination therapies with these agents have enhanced efficacy. Methods: A preclinical trial was performed in subcutaneous patient-derived tumor xenograft (PDX) mouse models with (n = 5) and without (n = 2) germline BRCA1 or BRCA2mutations. Mice harboring PDX tumors were treated with vehicle, talazoparib, cisplatin, gemcitabine, talazoparib with cisplatin (TC), talazoparib with gemcitabine (TG), or cisplatin with gemcitabine (CG). Twelve tumors were randomized into each trial arm, treated for 28 days, and then monitored without further treatment to assess tumor regrowth. Results: Treatment with cisplatin and talazoparib monotherapies resulted in 89.8% and 88.2% tumor growth inhibition (GI) in BRCA-associated cases versus 34.0% and 34.7% GI in the cases without germline BRCAmutations, respectively. Gemcitabine-based combinations were more effective than monotherapies in BRCA-associated cases (p < 0.001), with CG and TG resulting in tumor regression in five and three BRCA-associated cases, respectively. Although we also observed the treatment effect with these combinations in non-BRCA cases, it paralleled the gemcitabine monotherapy effect in these cases (p = 0.322). Following cessation of treatment, we observed heterogeneity in tumor regrowth. CG and TG demonstrated sustained responses across all BRCA-associated cases, however, TG had greater toxicity than CG. Conclusions: Our preclinical data suggest that targeted therapy with CG is efficacious with a sustained response and less toxicity than TG in BRCA-associated PDAC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».