The molecular determinants governing the immunogenicity of Japanese encephalitis live attenuated vaccines
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In the course of isolating the attenuated Japanese encephalitis vaccine SA14-14-2, two attenuated strains SA14-9-7 and SA14-5-3 were also obtained that elicited low antibody responses in humans (<10% and 62%, respectively) and exerted much weaker immune protection in animal challenge experiments. However, the reason for these differences remains unknown. In order to understand why SA14-14-2 is superior to SA14-9-7 and SA14-5-3, we employed a reverse genetics method to identify the key mutations in the virus genome that determine the immunogenicity of live attenuated Japanese encephalitis viruses. We first sequenced the full genomic sequences of SA14-9-7 and SA14-5-3 and found mutations that changed four amino-acid base pairs when compared to the envelope gene of SA14-14-2. We mutated the genome of SA14-14-2 to generate these mutations both singly (E-177, E-264, E-279 and E-315) and in combination (E-177/264, E-279/315 and E-177/264/279/315) and tested these mutants along with parental strains SA14-14-2, SA14-9-7 and SA14-5-3 for their immunogenicity in vivo. When mice were immunized with SA14-9-7 and SA14-5-3, lower levels of neutralizing antibodies were generated compared with the immune response to SA14-14-2. Furthermore, SA14-5-3 was more immunogenic than SA14-9-7, which replicated the results previously seen in humans. Point mutations E-177, E-264, E-279 and E-315 diminished the immunogenicity of SA14-14-2 with E-264 and E-315, contributing the most to this phenotype. The mutant rJEV (E-177/E-264/E-279/E-315) containing all four point mutations exhibited the lowest immunogenicity with a seroconversion rate of 0 at an inoculation dose of 103 PFU (plaque-forming unit). We have identified the key amino acids in the envelope protein that account for the superior immunogenicity of SA14-14-2.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».