MLN9708, an investigational proteasome inhibitor, in patients (pts) with relapsed/refractory lymphoma: Emerging data from a phase I dose-escalation study.
Notice bibliographique
Résumé
8064 Background: MLN9708 is a reversible, orally bioavailable, specific 20S proteasome inhibitor. This study (NCT00893464) studied the safety and determined the MTD of IV MLN9708 in pts with relapsed/refractory lymphoma, and characterized pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD). Methods: Pts aged ≥18 yrs who had failed ≥2 chemotherapeutic regimens received IV MLN9708 on days 1, 8, and 15 of 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. One pt was enrolled at the 0.125 mg/m2 starting dose; dose doubling proceeded with 1 pt at each dose up to 1.0 mg/m2. Dose escalation occurred in ≤40% increments using a standard 3+3 scheme based on DLT occurrence in cycle 1. Blood samples were collected at multiple time points after dosing on days 1 and 15 of cycle 1 for PK/PD analyses. Results: At data cut-off (Dec 1 2011), 21 pts had been enrolled and treated: 1 each at 0.125, 0.25, 0.5 and 1 mg/m2, 4 at 1.4 mg/m2, 7 at 1.76 mg/m2, and 6 at 2.34 mg/m2. Median age was 57 yrs (range 23–78); 57% were male. Median number of prior therapies was 5; 29% had prior radiation, 24% prior stem cell transplant. Histologies included T-cell lymphoma (n=5), Hodgkin lymphoma (n=3), follicular lymphoma (n=2), DLBCL (n=1) and other indolent B-cell lymphoma (n=7). Pts had received a median of 2 cycles (range 1–22); 2 DLTs were seen (neutropenia at 1.76 and 2.34 mg/m2). All pts experienced drug-related AEs, including fatigue (48%), nausea (29%), diarrhea (29%), pyrexia, thrombocytopenia, and vomiting (each 24%). 43% had drug-related grade ≥3 AEs, 1 pt discontinued due to drug-related grade 3 neutropenia (2.34 mg/m2). Three pts had drug-related peripheral neuropathy (1 grade 1, 2 grade 2). There were no on-study deaths. Of 18 response-evaluable pts, 3 achieved PR (including 2 who remain in response and on-study for >1 yr) and 4 SD. PK analyses showed linear PK (0.5–2.34 mg/m2) and a terminal half-life of ~6–9 days. There was a dose-dependent increase in maximal whole blood 20S proteasome inhibition. Conclusions: These data suggest IV MLN9708 is generally well tolerated, with infrequent PN, and is clinically active in pretreated lymphoma pts. The trial is ongoing and updated data will be presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».