Glucagon-like peptide-2 promotes gallbladder refilling via a TGR5-independent, GLP-2R-dependent pathway
Notice bibliographique
Résumé
Objective Glucagon-like peptides (GLPs) are secreted from enteroendocrine cells in response to nutrients and bile acids and control metabolism via actions on structurally-related yet distinct G protein coupled receptors. GLP-1 regulates gut motility, appetite, islet function, and glucose homeostasis, whereas GLP-2 enhances intestinal nutrient absorption. GLP-1R agonists are used to treat diabetes and obesity, and a GLP-2R agonist is approved to treat short bowel syndrome. Unexpectedly, reports of gallbladder disease have been associated with the use of both GLP-1R and GLP-2R agonists and after bariatric surgery, although the mechanisms remain unknown. Methods We investigated whether GLP-1 or GLP-2 acutely controls gallbladder (GB) volume and whether GLP-2 regulates GB muscle activity in mice. The expression of Tgr5 , Glp2r , and Glp1r was assessed in mouse GB, and the effects of GLP-2 on hepatic bile acid (BA) flow, intestinal and liver BA uptake, and GB gene expression were determined. GLP-2 regulation of GB volume was assessed in wildtype, Glp2r −/− and Tgr5 −/− mice. The effect of GLP-2 on GB smooth muscle (GBSM) calcium transients was characterized ex vivo . Results Acute administration of the GLP-1R agonist exendin-4 lowered glucose but had no effect on GB volume in mice. In contrast, GLP-2 rapidly enhanced GB filling in a dose-dependent manner, actions maintained in the presence of cholecystokinin, and mediated through the canonical GLP-2R. GLP-2 also rapidly induced immediate early gene expression in GB, consistent with detection of the endogenous Glp2r in GB RNA. The ability of GLP-2 to increase GB volume was not abrogated by systemic administration of hexamethonium, propranolol, a vasoactive peptide receptor antagonist or N-Nitroarginine methyl ester, and was maintained in Tgr5 −/− mice. In contrast, lithocholic acid, a Tgr5 agonist, increased GB filling in Glp2r −/− but not in Tgr5 −/− mice. GLP-2 had no effect on ileal uptake or hepatic clearance of taurocholic acid or on hepatic bile flow, yet reduced the frequency of spontaneous calcium transients in murine GBSM ex vivo , in a tetrodotoxin-sensitive manner. Conclusions Our data extend endocrine concepts of regulation of GB filling beyond FXR-FGF15/19 and the direct effects of BA via Tgr5, to encompass a novel BA-Tgr5-L cell GLP-2 axis providing nutrient-mediated feedback from BA to terminate meal-related GB contraction. These findings have implications for conditions characterized by elevated circulating levels of GLP-2 such as after bariatric surgery and the development and use of agents that promote Tgr5 activation, L cell secretion, or GLP-2R agonism for the treatment of metabolic disease.
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| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
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