c-MET and KRAS: Signalling and Clinical Implications in Colorectal Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) is the third leading cause of death from cancer in North America. The KRAS gene is mutated in approximately 40-50% of all CRC, and this mutation precludes treatment with promising targeted therapeutics. c-MET is a receptor tyrosine kinase that is overexpressed in ~70% of CRCs, and expression is correlated with disease progression. We hypothesized that high c-MET plus mutant KRAS would result poor survival of CRC patients, by activating unique signalling pathways that may be targeted for therapeutic purposes. To this end, we used phosphoproteomics in a KRAS mutant cell line, and identified proteins phosphorylated on tyrosine in response to HGF stimulation, including a subset of those that contain SRC family kinase consensus motifs. Small molecule inhibitors of either SRC or c-MET reduced tyrosine phosphorylation of both proteins, indicating reciprocal signalling. We chose the c-MET target p190RhoGAP for future study, as it is often ubiquitously bound to p120RasGAP via phosphorylated tyrosine. We found that RasGAP expression is mediated in part by KRAS signalling, and that expression of RasGAP could partly rescue tumourigenicity of a CRC cell line where the mutant KRAS allele has been inactivated, indicating the requirement of both mutant KRAS and RasGAP expression in this model. We then conclude by looking at CRC patient samples to determine the role of KRAS mutation in the progression and survival of CRC. We found that both KRAS and c-MET copy number are correlated to KRAS mutation status, and that c-MET polysomy plus KRAS mutation leads to worse overall survival than KRAS mutation alone. Overall, we identified novel targets of c-MET and KRAS oncogenic signaling, and identify a population which may derive the most benefit from treatments targeting both of these lesions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».