First-in-class, first-in-human phase I trial of KPT-330, a selective inhibitor of nuclear export (SINE) in patients (pts) with advanced solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
2505 Background: In cancers, the majority of tumor suppressor proteins (TSP) are transported out of the nucleus exclusively by Exportin 1 (XPO1/CRM1), rendering these TSPs non-functional. KPT-330 is a potent inhibitor of XPO1, and forces the nuclear retention and activation of > 10 TSPs resulting in tumor cell death in vitro, in murine preclinical models and in dogs with spontaneous lymphomas. Methods: KPT-330 was administered orally for 10 doses in a 28-day cycle. Detailed pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PDn) analyses and serial tumor biopsies were performed. Response evaluation was done every 2 cycles (RECIST 1.1). All pts entering the study had documented progressive disease. Results: 23 pts (10 males; median age 62 yrs; ECOG PS 0/1: 5/18) received KPT-330 across 6 dose levels (3 to 30 mg/m2). There has been no dose limiting toxicity. Nine drug related grade 3/4 adverse events (AEs) post cycle 1 were reported in 6 pts (neutropenia, thrombocytopenia, hyponatremia, increased ALT, fatigue, vomiting [n=2], nausea [n=2]). The most common grade 1/2 AEs were nausea (78%), fatigue (74%) and anorexia (74%). PK analysis demonstrated a fairly proportional increase in Cmax and AUC with increasing dose, with no accumulation and without affecting half-life or clearance of KPT-330. At 30 mg/m2, AUC0-last. (4375 ng*h/mL) was comparable to the anti tumor exposure observed in mice and dogs. Tmax (~3 hrs) and T1/2 (6-7 hrs) were consistent across doses. Significant increase (2-20x) in XPO1 mRNA levels (PDn marker) in circulating leukocytes was observed at all doses, with higher doses demonstrating higher levels of XPO1 mRNA induction. Analysis of tumor biopsies confirmed nuclear localization of TSPs (e.g. p53, FOXO3A, IκB) and apoptosis of cancer cells following KPT-330 administration. RECIST response was evaluable in 13 pts. Stable disease (SD) was noted in 9 pts, with 3 (colon, endocervical & endometrial stromal tumors) remaining with SD at 6+ months (dose levels 3 & 6 mg/m2), as well as one minor response (colon). Conclusions: KPT-330 treatment is generally well tolerated, with favorable PK and PDn properties. Preliminary signals of clinical antitumor activity were observed. Clinical trial information: NCT01607905.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».