Circulating tumor (ct)-DNA alterations in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Association with outcomes and evolution with therapy.
Notice bibliographique
Résumé
149 Background: Cell-free ctDNA may be prognostic and evolve following therapy. We report ctDNA profiling of patients (pts) with mCRPC and their association with clinical outcomes and evolution with therapy. Methods: Pts with mCRPC that underwent baseline ctDNA analysis for potentially actionable alterations using Guardant360 before new systemic therapy were identified. Data were requested for clinical factors, current and prior therapy, TTF (time to failure) and survival. A 70-gene cfDNA next generation sequencing panel from a CLIA-licensed, CAP-accredited laboratory (Guardant Health, Inc.) offers complete exon sequencing for 29 genes, critical exons in 39 genes and amplifications (16 genes), fusions (6 genes) and indels (3 genes) harvested from 10 mL of peripheral blood. Alterations were reported and association of alterations with outcomes and prior therapy was examined. Results: Of 514 with confirmed mCRPC, 482 (94%) had ≥ 1 ctDNA alteration. The median age was 70 years (range 39-91). The most common recurrent somatic mutations were in TP53 (36% of patients), AR (22%), APC (10%), NF1 (9%), EGFR, CTNNB1 and ARID1A (6% each) and BRCA1, BRCA2 and PIK3CA (5% each) The most common genes with increased copy numbers were AR (30%), MYC (20%) and BRAF (18%). Clinical outcomes were available for 163 pts, of whom 46 (28.8%) were untreated for mCRPC. A higher number of ctDNA alterations was associated with shorter TTF (HR: 1.05, p = 0.026). AR alterations had a trend for shorter TTF (HR: 1.42, p = 0.053) and survival (HR: 2.51, p = 0.09). Pts who received prior therapy had new alterations in AR (56% vs. 37%, p = 0.028) compared to untreated pts. Serial ctDNA profiling of 64 pts revealed the evolution of alterations in AR, BRCA1 and BRCA2 following therapy. Conclusions: ctDNA was frequently detected in patients with mCRPC, and alterations appear similar to tumor tissue alterations. A higher number of overall gene alterations and AR alterations appeared associated with poor clinical outcomes and new AR and BRCA alterations appeared following therapy. These data suggest that developing salvage agents targeting AR alterations and PARP inhibitors hold promise.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».