Circulating tumor (ct)-DNA alterations in advanced urothelial carcinoma: Association with outcomes and evolution with therapy.
Notice bibliographique
Résumé
334 Background: Cell-free ctDNA may be potentially actionable, prognostic for outcomes and evolve after therapy. We conducted a retrospective study to evaluate these issues and shed light on UC biology. Methods: Patients (pts) with advanced UC who underwent ctDNA analysis for potentially actionable alterations using Guardant360 were identified. Data were requested for prognostic factors, current and prior therapies, TTF (time to treatment failure) and overall survival (OS). A 70-gene ctDNA next generation sequencing panel from a CLIA-licensed, CAP-accredited laboratory (Guardant Health, Inc.) offers complete exon sequencing for 29 cancer genes, critical exons in 39 genes and amplifications (16 genes), fusions (6 genes) and indels (3 genes) harvested from 10 mL of peripheral blood. Alterations were reported and association of non-synonymous potentially functional alterations with outcomes and prior therapy was examined. Results: There were 217 pts with 238 samples. ctDNA was detectable in 212 (89%) samples. Median age was 62 (range 39-91). The most common recurrent somatic mutations were in TP53 (n = 122, 57%) ARID1A (n = 47, 22%), NF1 (n = 35, 16%), FGFR2, FGFR3, and BRCA1 (n = 30, 14% each), MET (n = 27, 13%), ERBB2 (n = 25, 12%), PIK3CA (n = 24, 11%), and EGFR (n = 22, 10%). Most common genes with increased copy numbers were ERBB2 (n = 19, 9%) and RAF1 (n = 18, 8%). Clinical data were available for 64 pts, of whom 38 (59%) had prior chemotherapy. FGFR1 alterations noted in 3 of those pts (5%, 2 functional, 1 amplification) were associated with shorter OS (HR 2.95, p = 0.05). Pts with prior chemotherapy showed trend towards frequent alterations in DNA repair genes (45% vs. 23%, p = 0.11). Serial ctDNA profiling of 21 pts receiving therapy revealed the clonal evolution of mutations in BRCA2, NF1 and GATA3. Conclusions: ctDNA was very frequently detected in pts with advanced UC, and alterations were similar to those previously seen in muscle-invasive UC tumor tissue. FGFR1 alterations predicted for unfavorable outcome and DNA repair gene alterations evolved commonly after chemotherapy. Drugs exploiting these targets such as FGFR1 and PARP inhibitors may warrant exploration as salvage therapy in selected pts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».