MLN9708, an investigational proteasome inhibitor, in patients (pts) with solid tumors: Updated phase I results.
Notice bibliographique
Résumé
e13603 Background: MLN9708 is a potent, reversible, orally bioavailable, and specific 20S proteasome inhibitor. This study (NCT00830869) assessed the safety, MTD, PK, PD, and antitumor activity of intravenous (IV) MLN9708 in pts with solid tumors. Methods: Pts aged ≥18 yrs (ECOG PS 0–2) received increasing doses of IV MLN9708 (starting at 0.125 mg/m2) on days 1, 4, 8, and 11 of 21-day cycles, for up to 12 cycles. MTD expansion cohorts included head and neck (H&N) cancer, non-small cell lung cancer, soft tissue sarcoma, prostate cancer, and a tumor PD expansion cohort. Plasma PK and blood PD data were analyzed by a non-compartmental method using WinNonlin software v5.3. The candidate PD biomarker ATF-3 was assessed using IHC. Results: 113 pts were enrolled; 23 in dose escalation and 96 in MTD expansion (includes 6 from dose escalation) cohorts. Median age of these heavily pretreated pts was 58 yrs (range 29–80). MTD was established as 1.76 mg/m2. Pts have received a median of 2 cycles (range 1–12) to date (data cut-off Dec 1, 2011); 22 received ≥4 cycles. 88% had ≥1 drug-related AE; most common drug-related AEs included fatigue (40%), thrombocytopenia (39%), rash (high level term) (33%), and nausea (32%). 52% of pts experienced grade ≥3 drug-related AEs, including thrombocytopenia (20%) and rash (9%). Drug-related peripheral neuropathy (PN) was seen in 13% of pts; 2 pts had grade 3 PN. 25% had drug-related SAEs, 15% discontinued due to AEs; 7 pts died, all unrelated to treatment. Of 75 response-evaluable pts, 26 achieved SD. A partial response (PR) was observed in a pt in the H&N cohort; response was achieved after 4 cycles and maintained through 8 cycles. Change in ATF-3 levels in tumor tissue post treatment was seen in 6 patients with tumor biopsy samples, indicating proteasome inhibition. PK data showed three-exponential plasma disposition, half-life of ~4–8 days, and dose linearity from 0.5–2.34 mg/m2. At MTD, maximal 20S proteasome inhibition in blood was approximately 60% at 0.08 hours. Whole blood PD effect was immediate and dose dependent. Conclusions: These data suggest that twice-weekly IV MLN9708 has a generally manageable safety profile and potential clinical utility; updated results will be presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».