A phase 1 dose-escalation study of the oral selective inhibitor of nuclear export (SINE) KPT-330 (selinexor) in patients (pts) with heavily pretreated non-Hodgkin lymphoma (NHL).
Notice bibliographique
Résumé
8518 Background: KPT-330 (Selinexor) is a SINE XPO1 antagonist that forces nuclear retention and activation of >10 tumor suppressor proteins (TSP) and associated with reduction in c-myc and Bcl-XL. Anti-NHL activity was observed in murine models and in spontaneous canine aggressive lymphomas. Methods: Oral KPT-330 was given at 8-10 doses / 28-day cycle. XPO1 inhibition leads to rapid elevations in XPO1 mRNA, representing a pharmacodynamic (PDn) marker for KPT-330. Tumor biopsies were performed. Response evaluation was done in cycles 1, 2, and every 2 cycles. All pts had heavily pretreated NHL with progressive disease (PD) on study entry. Results: Thirty-two pts (18 M, 14 F; median age 68 yrs; ECOG PS 0/1: 9/23; median prior regimens: 3 range 1-11) received KPT-330 across 8 dose levels (3 to 60 mg/m2). Dosing at 60 mg/m2 twice weekly (BIW) is ongoing and MTD has not been reached. Cycle 1 (DLT period) Grade 3/4 events in >1 pt included thrombocytopenia (20%) and neutropenia (20%). The most common grade 1/2 AEs in cycle 1: anorexia (53%), nausea (50%), fatigue (50%), and vomiting (43%). Supportive care with appetite stimulants and anti-emetics diminished constitutional symptoms. Increases in XPO1 mRNA levels were observed at 4-48 hours, supporting BIW dosing. Tumor biopsies confirmed TSP nuclear localization, c-myc reduction, and apoptosis. Objective responses were observed in all histologies of NHL (Table). 5/16 pts have remained on therapy for an average of 9 months (>5-17) months without clinically significant toxicities. Conclusions: KPT-330 is generally well tolerated and can be administered over prolonged periods. The recommended phase 2 dose is ≥45 mg/m2BIW. Durable single agent activity was observed in heavily pretreated NHL pts, and phase 2 studies in DLBCL and Richter’s Syndrome are planned. Clinical trial information: NCT01607892.Response in 28 evaluable pts. NHL N PR+SD (%) PR (%) SD (%) [%Change in LN Size] PD Follicular (FL) 6 6 (100%) 1 (17%) 5 (83%) [-17% to -44%] – Mantle Cell 2 2 (100%) 1 (50%) 1 (50%) [-36%] – DLBCL 14 9 (64%) 3 (21%) 6 (43%) [-12% to -19%] 5 (36%) Transformed FL 3 1 (33%) 1 (33%) – 2 (67%) Richter's 3 3 (100%) 1 (33%) 2 (67%) [-22%] – Total 28 21 (75%) 7 (25%) 14 (50%) 7 (25%)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».