Metabolic targeting of EGFRvIII/PDK1 axis in temozolomide resistant glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
// Kiran K. Velpula 1,2 , Maheedhara R. Guda 1 , Kamlesh Sahu 3 , Jack Tuszynski 3 , Swapna Asuthkar 1 , Sarah E. Bach 4 , Justin D. Lathia 5 and Andrew J. Tsung 1,2,6 1 Department of Cancer Biology and Pharmacology, University of Illinois College of Medicine at Peoria, Peoria, IL, USA 2 Department of Neurosurgery, University of Illinois College of Medicine at Peoria, Peoria, IL, USA 3 Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada 4 Department of Pathology, University of Illinois College of Medicine at Peoria, Peoria, IL, USA 5 Department of Cellular and Molecular medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA 6 Illinois Neurological Institute, Peoria, IL, USA Correspondence to: Andrew J. Tsung, email: // Keywords : EGFR, EGFRvIII, DCA, glioblastoma, homology modeling Received : February 15, 2017 Accepted : February 28, 2017 Published : March 31, 2017 Abstract Glioblastomas are characterized by amplification of EGFR. Approximately half of tumors with EGFR over-expression also express a constitutively active ligand independent EGFR variant III (EGFRvIII). While current treatments emphasize surgery followed by radiation and chemotherapy with Temozolomide (TMZ), acquired chemoresistance is a universal feature of recurrent GBMs. To mimic the GBM resistant state, we generated an in vitro TMZ resistant model and demonstrated that dichloroacetate (DCA), a metabolic inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), reverses the Warburg effect. Microarray analysis conducted on the TMZ resistant cells with their subsequent treatment with DCA revealed PDK1 as its sole target. DCA treatment also induced mitochondrial membrane potential change and apoptosis as evidenced by JC-1 staining and electron microscopic studies. Computational homology modeling and docking studies confirmed DCA binding to EGFR, EGFRvIII and PDK1 with high affinity. In addition, expression of EGFRvIII was comparable to PDK1 when compared to EGFR in GBM surgical specimens supporting our in silico prediction data. Collectively our current study provides the first in vitro proof of concept that DCA reverses the Warburg effect in the setting of EGFRvIII positivity and TMZ resistance leading to GBM cytotoxicity, implicating cellular tyrosine kinase signaling in cancer cell metabolism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».