Multistage phase II design for mixed tumor response and time-to-event endpoints: An application for screening new drugs in hepatocellular carcinoma (HCC).
Notice bibliographique
Résumé
e14706 Background: Phase II trials aim to assess the anti-tumor activity of investigational therapies, and consider if they warrant further study. In some instances such as a study treatment added to standard therapy in HCC, tumor response alone may not provide a clear picture on its effectiveness (e.g. biologics and targeted therarpy). Other endpoints such as progression-free survival (PFS) in addition to conventional tumor response would increase the chance of detecting useful treatment and also be able to terminate a study earlier if the treatment was deemed ineffective. Methods: Following a similar rationale for multinomial endpoints in phase II trials by Zee (1999), we have developed a multi-stage phase II stopping rule for "mixed tumor response and time-to-event endpoints". We used a study entitled, “Randomized Phase II study of the x-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) antisense AEG35156 in combination with sorafenib in patients with advanced HCC” as an illustration. We applied this multi-stage stopping rule for mixed endpoints in a randomized phase II setting, where the control arm was being used here as a way to set up the null hypothesis. We defined the null hypothesis by a mixture of response rate of 5% and PFS of 2.6 months versus an alternative hypothesis of response rate of 20% and PFS of 5.2 months. Results: The stopping rule was such that the null hypothesis would be rejected at a correlation of 0.5 for the mixed endpoints and conclude that the treatment is effective if we have 0-1 responders and a PFS>=4.0 months, or 2 responders and PFS>=3.8 months, or 3 responders and a PFS>=3.6 months, or 4 responders and a PFS>=3.0 months, or 5 responders with any PFS. Conclusions: In the AEG35156 study, we had 3 responders (based on Choi’s criteria), and 1 responder even if we used RECIST criteria. A PFS of 4.0 months. Therefore, we concluded that the study treatment in combination with sorafenib has a positive effect and warrants further investigation. This methodology would greatly improve the efficiency for phase II screening especially on new biologics on top of a standard or for diseases where tumor response alone does not reflect the full effectiveness of the new treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,124 | 0,075 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».