Abstract A20: Synthetic lethality induced by pharmacological inhibition of ATM and PARP1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract DNA double-stranded breaks (DSBs) are highly deleterious and need to be repaired for maintaining genomic stability and viability. Cells resolve DSBs via non-homologous end-joining or homologous recombination repair (HRR). The simultaneous downregulation of both repair mechanisms induces synthetic lethality. Accordingly, PARP1 inhibitors (PARPi) are being used to target cancers with defective HRR such as cancers with BRCA1/2 mutations. Similar to BRCA1/2, ATM is involved in HRR; and ATM deficiency enhances sensitivity towards PARPi. But unlike BRCA1/2, ATM can be targeted using various small-molecule inhibitors (ATMi) in cancers containing wild type ATM. Using nasopharyngeal carcinoma cell lines as models, we found that the combined treatment of PARPi and ATMi led to the accumulation of DSBs, activation of the G2 DNA damage checkpoint, reduced mitotic entry, and diminished cell proliferation. Co-inhibition of ATM and PARP1 induced robust DNA damage responses without triggering mitotic catastrophe. In agreement with this, PARPi induced more DNA damage in ATM-knockout cells than wild type cells. Conversely, ATMi promoted more DNA damage when PARP1 was ablated. Although it is believed that PARPi exerts its effects by both inhibiting PARP1 catalytic activities and trapping PARP1 at DNA breaks, we found that the synergism between ATMi and PARPi did not require PARP1 trapping. These results provide insights on developing combined treatment of PARPi and ATMi into anti-cancer therapies for cancers without HRR or NHEJ deficiencies. Citation Format: Joyce Pui Ying Mak, Randy Yat Choi Poon. Synthetic lethality induced by pharmacological inhibition of ATM and PARP1 [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr A20.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».